| 发明名称 | 作为激酶抑制剂的稠合含氮杂环及其组合物 | ||
| 摘要 | 本发明提供了化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物治疗或预防与激酶活性、特别是Ros、KDR、FMS、c-FMS、FLT3、c-Kit、JAK2、JAK3、Aurora、PDGFR、Lck、TrkA、TrkB、TrkC、IGF-1R、ALK4、ALK5和ALK或其组合异常或失调相关的疾病或障碍的方法。 | ||
| 申请公布号 | CN102056927A | 申请公布日期 | 2011.05.11 |
| 申请号 | CN200980121828.X | 申请日期 | 2009.05.07 |
| 申请人 | IRM责任有限公司 | 发明人 | P·A·阿尔鲍;崔夏洵;G·肖普克;范毅;P·V·鲁克尔;王志成 |
| 分类号 | C07D471/04(2006.01)I;C07D487/04(2006.01)I;A61K31/4353(2006.01)I;A61K31/4985(2006.01)I;A61P37/00(2006.01)I | 主分类号 | C07D471/04(2006.01)I |
| 代理机构 | 北京市中咨律师事务所 11247 | 代理人 | 黄革生;贾士聪 |
| 主权项 | 1.式(I)化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物：<img file="FPA00001276279700011.GIF" wi="567" he="377" />式(I)其中：R<sup>1</sup>是<img file="FPA00001276279700012.GIF" wi="625" he="340" />其中，X<sup>1</sup>、X<sup>2</sup>、X<sup>3</sup>和X<sup>4</sup>各自独立地是CR<sup>9</sup>、C或N，条件是X<sup>1</sup>、X<sup>2</sup>、X<sup>3</sup>和X<sup>4</sup>中至少一个是N，并且X<sup>1</sup>、X<sup>2</sup>、X<sup>3</sup>和X<sup>4</sup>中最多只有两个是N；X<sup>5</sup>是C(R<sup>3</sup>)<sub>2</sub>、O、S、S(O)<sub>2</sub>、S(O)或NR<sup>3</sup>；m是1、2、3或4；n是0、1、2或3；k是0、1、2、3、4、5或6；每个R<sup>3</sup>独立地选自卤素、硝基、-N(R<sup>4</sup>)<sub>2</sub>、-OR<sup>9</sup>、-CN、＝O、-C(O)N(R<sup>4</sup>)<sub>2</sub>、-N(R<sup>4</sup>)C(O)OR<sup>4</sup>、-N(R<sup>4</sup>)C(O)R<sup>4</sup>、-C(O)R<sup>9</sup>、-C(O)OR<sup>9</sup>、-R<sup>6</sup>、-OR<sup>6</sup>、-L<sup>1</sup>R<sup>5</sup>、-L<sup>1</sup>R<sup>6</sup>、-Y<sup>1</sup>R<sup>5</sup>、-Y<sup>1</sup>R<sup>6</sup>、-S(O)<sub>2</sub>R<sup>9</sup>、-S(O)<sub>2</sub>N(R<sup>4</sup>)<sub>2</sub>、-NR<sup>4</sup>S(O)<sub>2</sub>、-OC(O)R<sup>9</sup>、-(CH<sub>2</sub>)<sub>p</sub>OR<sup>9</sup>、-L<sup>1</sup>C(O)R<sup>8</sup>、-L<sup>1</sup>R<sup>8</sup>、-C(O)R<sup>9</sup>、-OC(O)R<sup>9</sup>、-C(O)OR<sup>9</sup>、-C(O)R<sup>9</sup>、-N(R<sup>9</sup>)<sub>2</sub>、-C(O)N(R<sup>4</sup>)<sub>2</sub>、-N(R<sup>4</sup>)C(O)R<sup>4</sup>、-N(R<sup>4</sup>)C(O)OR<sup>4</sup>、-S(O)<sub>2</sub>R<sup>9</sup>、-S(O)<sub>2</sub>N(R<sup>4</sup>)<sub>2</sub>、-NR<sup>4</sup>S(O)<sub>2</sub>、C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷基、C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>芳基、C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>环烷基、卤素取代的C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷氧基、羟基-C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷基、卤素取代的C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷氧基、C<sub>2</sub>-C<sub>14</sub>杂环烷基和C<sub>2</sub>-C<sub>13</sub>杂芳基，其中R<sup>3</sup>的C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷基、C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>芳基、C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>环烷基、C<sub>2</sub>-C<sub>14</sub>杂环烷基和C<sub>2</sub>-C<sub>13</sub>杂芳基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、-OR<sup>9</sup>、-C(O)N(R<sup>4</sup>)<sub>2</sub>、-N(R<sup>4</sup>)C(O)OR<sup>4</sup>、-N(R<sup>4</sup>)C(O)R<sup>4</sup>、-C(O)R<sup>9</sup>、-C(O)OR<sup>9</sup>、-R<sup>6</sup>、-OR<sup>6</sup>、-L<sup>1</sup>R<sup>5</sup>、-L<sup>1</sup>R<sup>6</sup>、-Y<sup>1</sup>R<sup>5</sup>、-Y<sup>1</sup>R<sup>6</sup>、-S(O)<sub>2</sub>R<sup>9</sup>、-S(O)<sub>2</sub>N(R<sup>4</sup>)<sub>2</sub>、-NR<sup>4</sup>S(O)<sub>2</sub>、-OC(O)R<sup>9</sup>、-(CH<sub>2</sub>)<sub>p</sub>OR<sup>9</sup>、-L<sup>1</sup>C(O)R<sup>8</sup>、-L<sup>1</sup>R<sup>8</sup>、-C(O)R<sup>9</sup>、-OC(O)R<sup>9</sup>、-C(O)OR<sup>9</sup>、-C(O)R<sup>9</sup>、-N(R<sup>9</sup>)<sub>2</sub>、-C(O)N(R<sup>4</sup>)<sub>2</sub>、-N(R<sup>4</sup>)C(O)R<sup>4</sup>、-N(R<sup>4</sup>)C(O)OR<sup>4</sup>、-S(O)<sub>2</sub>R<sup>9</sup>、-S(O)<sub>2</sub>N(R<sup>4</sup>)<sub>2</sub>、-NR<sup>4</sup>S(O)<sub>2</sub>、C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>氨基烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷氧基、C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷硫基、羟基-C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷基、卤素取代的C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷基、卤素取代的C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷氧基、C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>环烷基、C<sub>2</sub>-C<sub>14</sub>杂环烷基、C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>芳基和C<sub>2</sub>-C<sub>13</sub>杂芳基；或者每个R<sup>3</sup>独立地是C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷基，其中至少两个R<sup>3</sup>一起形成与杂环稠合的C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>环烷基，并且其中R<sup>3</sup>的每个C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、-OR<sup>9</sup>、C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>氨基烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷氧基、C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷硫基、羟基-C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷基、卤素取代的C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷基、卤素取代的C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷氧基、C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>环烷基、C<sub>2</sub>-C<sub>14</sub>杂环烷基、C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>芳基和C<sub>2</sub>-C<sub>13</sub>杂芳基；R<sup>2</sup>是C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>芳基、C<sub>2</sub>-C<sub>13</sub>杂芳基或C<sub>2</sub>-C<sub>14</sub>杂环烷基，其中R<sup>2</sup>的C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>芳基、C<sub>2</sub>-C<sub>13</sub>杂芳基或C<sub>2</sub>-C<sub>14</sub>杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C<sub>2</sub>-C<sub>14</sub>杂环烷基、C<sub>2</sub>-C<sub>13</sub>杂芳基、C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>环烷基、-CN、-C(O)N(R<sup>4</sup>)<sub>2</sub>、-N(R<sup>4</sup>)C(O)OR<sup>4</sup>、-N(R<sup>4</sup>)C(O)R<sup>4</sup>、-C(O)R<sup>9</sup>、-OR<sup>9</sup>、-C(O)OR<sup>9</sup>、-N(R<sup>4</sup>)<sub>2</sub>、-R<sup>6</sup>、-OR<sup>6</sup>、-L<sup>1</sup>R<sup>5</sup>、-L<sup>1</sup>R<sup>6</sup>、-Y<sup>1</sup>R<sup>5</sup>、-Y<sup>1</sup>R<sup>6</sup>、-S(O)<sub>2</sub>R<sup>9</sup>、-S(O)<sub>2</sub>N(R<sup>4</sup>)<sub>2</sub>、-NR<sup>4</sup>S(O)<sub>2</sub>R<sup>4</sup>、-OC(O)R<sup>9</sup>、C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷氧基、羟基-C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷基、卤素取代的C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷基和卤素取代的C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷氧基；每个R<sup>4</sup>独立地选自H、C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷基、-L<sup>1</sup>R<sup>5</sup>、-L<sup>1</sup>R<sup>6</sup>、-L<sup>1</sup>R<sup>8</sup>、C<sub>2</sub>-C<sub>13</sub>杂芳基、C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>芳基、C<sub>2</sub>-C<sub>14</sub>杂环烷基和C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>环烷基，其中C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷基、C<sub>2</sub>-C<sub>13</sub>杂芳基和C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>环烷基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氘、-CD<sub>3</sub>、-S(O)<sub>2</sub>R<sup>9</sup>、-CN、C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷基、-OR<sup>9</sup>、-N(R<sup>9</sup>)<sub>2</sub>和-(CH<sub>2</sub>)<sub>p</sub>OR<sup>9</sup>；L<sup>1</sup>是键、C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>亚烷基、C<sub>2</sub>-C<sub>8</sub>亚烯基、-O(CH<sub>2</sub>)<sub>p</sub>-、-C(O)-、-N(R<sup>9</sup>)-、(CH<sub>2</sub>)<sub>p</sub>C(O)-、-C(O)(CH<sub>2</sub>)<sub>p</sub>O(CH<sub>2</sub>)<sub>p</sub>-或-C(O)O-；Y<sup>1</sup>是C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>亚芳基、C<sub>2</sub>-C<sub>13</sub>亚杂芳基、C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>亚环烷基、C<sub>2</sub>-C<sub>14</sub>亚杂环烷基或C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>亚烷氧基，其各自任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C<sub>2</sub>-C<sub>14</sub>杂环烷基、C<sub>2</sub>-C<sub>13</sub>杂芳基、C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>环烷基、-CN、-C(O)N(R<sup>4</sup>)<sub>2</sub>、-N(R<sup>4</sup>)C(O)OR<sup>4</sup>、-N(R<sup>4</sup>)C(O)R<sup>4</sup>、-C(O)R<sup>9</sup>、-OR<sup>9</sup>、-C(O)OR<sup>9</sup>、-N(R<sup>4</sup>)<sub>2</sub>、-R<sup>6</sup>、-OR<sup>6</sup>、-L<sup>1</sup>R<sup>5</sup>、-L<sup>1</sup>R<sup>6</sup>、-Y<sup>1</sup>R<sup>5</sup>、-Y<sup>1</sup>R<sup>6</sup>、-S(O)<sub>2</sub>R<sup>9</sup>、-S(O)<sub>2</sub>N(R<sup>4</sup>)<sub>2</sub>、-NR<sup>4</sup>S(O)<sub>2</sub>R<sup>4</sup>、-OC(O)R<sup>9</sup>、C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷氧基、羟基-C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷基、卤素取代的C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷基和卤素取代的C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷氧基；R<sup>5</sup>是C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>芳基、C<sub>2</sub>-C<sub>13</sub>杂芳基、C<sub>2</sub>-C<sub>14</sub>杂环烷基、-N(R<sup>9</sup>)<sub>2</sub>、-N(R<sup>9</sup>)C(O)R<sup>9</sup>、-C(O)N(R<sup>9</sup>)<sub>2</sub>、-(CH<sub>2</sub>)<sub>p</sub>OR<sup>9</sup>或-OR<sup>9</sup>；R<sup>6</sup>是C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>芳基、C<sub>2</sub>-C<sub>13</sub>杂芳基、C<sub>2</sub>-C<sub>14</sub>杂环烷基、-OCH(R<sup>7</sup>)<sub>2</sub>、-C(O)R<sup>7</sup>、C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷基或C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>环烷基，其中R<sup>6</sup>的C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>环烷基、C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>芳基、C<sub>2</sub>-C<sub>13</sub>杂芳基和C<sub>2</sub>-C<sub>14</sub>杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、-OR<sup>9</sup>、-(CH<sub>2</sub>)<sub>p</sub>OR<sup>9</sup>、-L<sup>1</sup>C(O)R<sup>8</sup>、-L<sup>1</sup>R<sup>8</sup>、-L<sup>1</sup>R<sup>5</sup>、-C(O)R<sup>9</sup>、-OC(O)R<sup>9</sup>、-C(O)OR<sup>9</sup>、-C(O)R<sup>8</sup>、OC(O)N(R<sup>4</sup>)<sub>2</sub>、-N(R<sup>9</sup>)<sub>2</sub>、-C(O)C(O)OR<sup>9</sup>、-(CH<sub>2</sub>)<sub>p</sub>N(R<sup>9</sup>)<sub>2</sub>、-N(R<sup>4</sup>)<sub>2</sub>、-C(O)N(R<sup>4</sup>)<sub>2</sub>、-N(R<sup>4</sup>)C(O)R<sup>4</sup>、-N(R<sup>4</sup>)C(O)OR<sup>4</sup>、-(CH<sub>2</sub>)<sub>p</sub>S(O)<sub>2</sub>R<sup>9</sup>、-S(O)<sub>2</sub>R<sup>9</sup>、-S(O)<sub>2</sub>N(R<sup>4</sup>)<sub>2</sub>、-NR<sup>4</sup>S(O)<sub>2</sub>R<sup>4</sup>、-NR<sup>4</sup>S(O)<sub>2</sub>R<sup>9</sup>、C<sub>2</sub>-C<sub>14</sub>杂环烷基、C<sub>2</sub>-C<sub>13</sub>杂芳基、C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷基、C<sub>2</sub>-C<sub>8</sub>烯烃、C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷氧基、羟基取代的C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷基、卤素取代的C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷基和卤素取代的C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷氧基；或者R<sup>6</sup>是C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>芳基、C<sub>2</sub>-C<sub>13</sub>杂芳基、C<sub>2</sub>-C<sub>14</sub>杂环烷基或C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>环烷基，其具有C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基桥；或者R<sup>6</sup>是任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代的C<sub>2</sub>-C<sub>14</sub>杂环烷基：卤素、＝O、-CN、-OR<sup>9</sup>、-(CH<sub>2</sub>)<sub>p</sub>OR<sup>9</sup>、-L<sup>1</sup>C(O)R<sup>8</sup>、-L<sup>1</sup>R<sup>8</sup>、-L<sup>1</sup>R<sup>5</sup>、-C(O)R<sup>9</sup>、-OC(O)R<sup>9</sup>、-C(O)OR<sup>9</sup>、-C(O)R<sup>8</sup>、OC(O)N(R<sup>4</sup>)<sub>2</sub>、-N(R<sup>9</sup>)<sub>2</sub>、-C(O)C(O)OR<sup>9</sup>、-(CH<sub>2</sub>)<sub>p</sub>N(R<sup>9</sup>)<sub>2</sub>、-N(R<sup>4</sup>)<sub>2</sub>、-C(O)N(R<sup>4</sup>)<sub>2</sub>、-N(R<sup>4</sup>)C(O)R<sup>4</sup>、-N(R<sup>4</sup>)C(O)OR<sup>4</sup>、-(CH<sub>2</sub>)<sub>p</sub>S(O)<sub>2</sub>R<sup>9</sup>-S(O)<sub>2</sub>R<sup>9</sup>、-S(O)<sub>2</sub>N(R<sup>4</sup>)<sub>2</sub>、-NR<sup>4</sup>S(O)<sub>2</sub>R<sup>4</sup>、-NR<sup>4</sup>S(O)<sub>2</sub>R<sup>9</sup>、C<sub>2</sub>-C<sub>14</sub>杂环烷基、C<sub>2</sub>-C<sub>13</sub>杂芳基、C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷基、C<sub>2</sub>-C<sub>8</sub>烯烃、C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷氧基、羟基取代的C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷基、卤素取代的C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷基和卤素取代的C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷氧基；每个R<sup>7</sup>独立地选自H、C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷基和-L<sup>1</sup>R<sup>8</sup>；R<sup>8</sup>是H、-N(R<sup>9</sup>)<sub>2</sub>、-N(R<sup>4</sup>)<sub>2</sub>、-SR<sup>9</sup>、-CN、C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>环烷基和C<sub>2</sub>-C<sub>14</sub>杂环烷基，其中R<sup>8</sup>的C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷基、C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>环烷基和C<sub>2</sub>-C<sub>14</sub>杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基、-CN、-OR<sup>9</sup>、-(CH<sub>2</sub>)<sub>p</sub>OR<sup>9</sup>、-L<sup>1</sup>C(O)R<sup>8</sup>、-C(O)R<sup>9</sup>、-OC(O)R<sup>9</sup>、-C(O)OR<sup>9</sup>、-N(R<sup>9</sup>)<sub>2</sub>、-N(R<sup>4</sup>)<sub>2</sub>、-C(O)N(R<sup>4</sup>)<sub>2</sub>、-N(R<sup>4</sup>)C(O)R<sup>4</sup>、-N(R<sup>4</sup>)C(O)OR<sup>4</sup>、-S(O)<sub>2</sub>R<sup>9</sup>、-S(O)<sub>2</sub>N(R<sup>4</sup>)<sub>2</sub>和-NR<sup>4</sup>S(O)<sub>2</sub>；每个R<sup>9</sup>独立地选自H、C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>环烷基和C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷基，且每个p独立地是1、2、3、4、5或6。 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| 地址 | 英属百慕大群岛哈密尔顿 | ||