磷酸奥司他韦的制备方法以及中间体化合物

摘要

本发明提供一种能够制备作为医药品安全性高的磷酸奥司他韦制剂且收率较高、适于大量合成的磷酸奥司他韦制备方法以及磷酸奥司他韦的中间体化合物。在本发明的制备方法中，通过利用迈克尔反应/迈克尔反应/霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应，合成由下述通式(V)表示的中间体化合物，改变该中间体化合物的取代基，进而制备磷酸奥司他韦。

主权项

1.一种磷酸奥司他韦的制备方法，包括下述工序(1-1)～工序(1-8)中的任意一个工序或者连续的两个以上工序：(1-1)通过使由下述通式(I)表示的化合物与由下述通式(II)表示的化合物进行迈克尔反应，然后使所得到的化合物与下述通式(III)或者通式(IV)表示的化合物进行迈克尔反应和霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应，从而得到由下述通式(V)表示的化合物的工序，【化1】在通式(II)～通式(V)中，R¹表示羧基的保护基，R²表示可以具有取代基的烷基、芳基、杂芳基、环烷基或者杂环烷基，R³表示可以分别单独具有取代基的烷基、芳基、杂芳基、环烷基或者杂环烷基，并且可以互相结合而形成环结构，A表示可以具有取代基的亚芳香基、杂亚芳基、环亚烷基或者杂环亚烷基；(1-2)通过使由上述通式(V)表示的化合物与硫醇类化合物进行迈克尔反应，从而得到下述通式(VI)表示的化合物的工序，【化2】在通式(VI)中，R¹、R²与上述记载相同，R⁴表示可以具有取代基的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基，环烯基、杂环烯基、烷基、烯基或者炔基；(1-3)通过使由上述通式(VI)表示的化合物还原，进行逆迈克尔反应，从而得到由下述通式(VII)表示的化合物的工序，【化3】在通式(VII)中，R¹、R²与上述记载相同；(1-4)通过进行由上述通式(VII)表示的化合物的氨基保护和羧基去保护，从而得到下述通式(VIII)表示的化合物的工序，【化4】在通式(VIII)中，R²与上述记载相同，R⁵表示保护基与氨基结合后的基团；(1-5)通过将由上述通式(VIII)表示的化合物的羧基卤化，从而得到下述通式(IX)表示的化合物的工序，【化5】在通式(IX)中，R²、R⁵与上述记载相同，R⁶表示卤原子；(1-6)通过使由上述通式(IX)表示的化合物与叠氮化物反应，从而得到由下述通式(X)表示的化合物的工序，【化6】在通式(X)中，R²、R⁵与上述记载相同；(1-7)通过使由上述通式(X)表示的化合物进行库尔提斯重排反应，从而得到由下述通式(XI)表示的化合物的工序，【化7】在通式(XI)中，R²、R⁵与上述记载相同；(1-8)通过进行由上述通式(XI)表示的化合物的去乙酰化和氨基去保护，从而得到由下述通式(XII)表示的化合物的工序，【化8】在通式(XII)中，R²与上述记载相同。