作为PI3激酶和mTOR抑制剂的三嗪化合物

摘要

本发明涉及一种式I化合物，其中R¹是(II)或(III)，R²、R⁴和R^6-9如本文所定义，并且涉及该化合物的药学上可接受盐和酯。这些化合物抑制PI3激酶和mTOR，并且可用于治疗通过PI3激酶和mTOR介导的各种疾病，诸如各种癌症。本发明公开了用于制备本发明化合物和使用本发明化合物的方法。还公开了含有本发明化合物的各种组合物。

主权项

1.式I化合物其中：R¹是其中：R⁶、R⁷、R⁸、R⁹各自独立地选自由氢原子和C₁-C₆烷基组成的组，所述C₁-C₆烷基可选被C₂-C₆烯基、C₄-C₆二烯基、C₂-C₆炔基或C₄-C₆二炔基取代；或者R⁶和R⁷或R⁸和R⁹之一连同它们连接的碳原子一起形成可选被取代的5-8元饱和的或不饱和的环，该环含有0、1或2个独立地选自O、NH和S的原子；虚线-----表示可选第二键；R²是可选被取代的C₆-C₁₄芳基-NH-COR³、可选被取代的C₁-C₉杂芳基-NH-COR³、-CH＝CH-C₆-C₁₀芳基-NH-COR³或-CH＝CH-C₁-C₉杂芳基-NH-COR³；R³是OR⁵、NR⁵R⁵或NHR⁵；R⁵独立地选自由如下组成的组：C₁-C₆烷基，C₃-C₆烯基，C₃-C₆炔基，可选被取代基的C₆-C₁₀芳基，C₁-C₆卤烷基，可选被取代的C₁-C₉杂芳基，C₁-C₆羟烷基-，可选被OH、NR¹¹R¹¹或3-7元C₁-C₆杂环基取代的C₃-C₁₀饱和的或不饱和的单环或双环C₃-C₁₀环烷基，和3-10元饱和的或不饱和的单环或双环C₁-C₉杂环基，附加条件是所述三元环烷基环和杂环基环是饱和的；或者两个R⁵基团与它们连接的氮原子一起形成可选被C₁-C₆烷基取代的3至8元环系，该环系是饱和的或不饱和的，并且除了所述氮原子以外还具有0至2个选自O、S、S(O)、S(O)₂和NR¹⁰的杂原子环元；R¹⁰选自由H、C₁-C₆烷基、-SO₂(C₁-C₆烷基)、-COO(C₁-C₆烷基)、-CONH(C₁-C₆烷基)、-CON(C₁-C₆烷基)₂、-CO(C₁-C₆烷基)和-SO₂NHR¹¹组成的组；R¹¹选自由H，可选被OH、NR¹¹R¹¹或3-7元C₁-C₆杂环基取代的C₁-C₆烷基，-CO(C₁-C₆烷基)，可选被取代的C₆-C₁₀芳基，可选被取代的C₁-C₉杂芳基；R⁴选自由如下组成的组：a)C₁-C₆烷基，其可选被i)3-10元可选被C₁-C₆烷基-取代的C₁-C₉杂环基、ii)H₂N-、iii)(C₁-C₆烷基)NH-、iv)(C₁-C₆烷基)₂N-、v)NH(CH₂)_aN(C₁-C₆烷基)₂，其中a是2、3或4和vi)CHO取代；b)C₃-C₆烯基；c)C₃-C₆炔基；d)-O-C₁-C₈烷基，其可选被-O-C₁-C₈烷基取代；e)-O-C₃-C₈烯基；f)-O-C₃-C₈炔基；g)饱和的或不饱和的单环或双环C₃-C₈环烷基；h)饱和的或不饱和的单环或双环-O-C₃-C₁₂环烷基，所有上述可选被OH、NR¹¹R¹¹或可选被C₁-C₆烷基-取代的3-7元C₁-C₆杂环基取代，附加条件是OH或NR¹¹R¹¹未直接键合到与另一碳原子双键键合或三键键合的碳原子上；i)-CH＝CH-C₆-C₁₀芳基；j)-CH＝CH-C₁-C₉杂芳基；k)可选被取代的C₆-C₁₀芳基；l)通过碳原子连接到三嗪片段上的可选被取代的5-10元C₁-C₉杂芳基；m)3-10元饱和的或不饱和的单环C₁-C₉杂环基，其通过碳原子或氮原子连接到所述三嗪片段上，并且可选被1至3个独立地选自如下的取代基取代：OH、NR¹¹R¹¹、C₁-C₆烷基、(C₁-C₆烷基)酰氨基-、(C₁-C₆烷基)C(O)-、(C₁-C₆烷氧基)羰基-、金刚烷基、C₁-C₆羟烷基-、(C₁-C₆烷基)酰氨基-、或3-7元C₁-C₆杂环基，附加条件是3元杂环基是饱和的并且通过氮原子链接到所述三嗪片段，5元双环杂环基是饱和的；n)可选被取代的-O-C₆-C₁₀芳基；o)可选被取代的-O-C₁-C₉杂芳基；p)-O-(3-12元饱和的或不饱和的单环或双环)C₁-C₉杂环基，其可选被(C₁-C₆烷氧基)羰基-，H₂NS(O)₂-，或进一步可选被OH、NR¹¹R¹¹或3-7元C₁-C₆杂环基取代的C₁-C₆烷基取代，附加条件是，所述三元杂环基是饱和的；q)-NHC₆-C₁₀芳基、r)-NHC₁-C₉杂芳基、s)-NHNH₂、t)-NHNHC₁-C₆烷基、u)-NHN(C₁-C₆烷基)₂、v)-NHOH、w)-COOH、x)-COO-C₁-C₆烷基、y)-CONR¹²R¹³、z)-NR¹²R¹³、其中Z是CH₂、O、S(O)_n或NR¹⁰，n是0、1或2；ee)卤素、ff)C₆-C₁₄芳基-S(O)₂-NH-、gg)R¹¹NHC(O)NH-O-和hh)通过氮原子连接到所述三嗪片段上的可选被取代的5元单环C₁-C₄杂芳基；R¹²和R¹³各自独立地选自H、可选单取代或双取代的C₁-C₈烷基、可选被取代的C₃-C₈烯基和可选被取代的C₃-C₈炔基，所述可选取代基选自C₁-C₆烷氧基、OH、NR¹¹R¹¹和3-7元C₁-C₆杂环基，附加条件是OH或NR¹¹R¹¹未直接键合到与另一碳原子双键键合或三键键合的碳原子上；或者R¹²和R¹³与它们连接的氮原子一起形成可选被C₁-C₆烷基取代的3至8元单环环系，该环系是饱和的或不饱和的，并且除了所述氮原子以外还具有0至2个选自O、S(O)_n和NR¹⁰杂原子环元；或者R¹²和R¹³与它们连接的氮原子一起形成其中a和b各自独立地是-CH₂-、O、S、或NR¹⁰，x是1-3；C₁-C₉杂芳基指5-10元芳族环系，其具有1个或多个环并且具有1、2、3或4个独立地选自O、NR¹⁰和S(O)_n的环元；C₁-C₉杂环基指3-10元环系，其具有1个或多个环并且具有1、2、3或4个独立地选自O、NR¹⁰和S(O)_n的环元；可选被取代的芳基和杂芳基是未被取代的，或者被1个或2个片段取代的，所述片段选自由如下组成的组：a)C₁-C₆烷基，其可选被OH，NH₂，NH(C₁-C₆烷基)，N(C₁-C₆烷基)₂，-NH(CH₂)_wN(C₁-C₆烷基)₂其中w是1、2、3或4，或可选被1至3个独立自选自C₁-C₆烷基-取代基取代的3-10元C₁-C₉杂环基；b)卤素；c)羟基；d)NH₂；e)NO₂；f)SO₂NH₂；g)COOH；h)COO(C₁-C₆烷基)；i)NHCOO(C₁-C₆烷基)；j)NH(C₁-C₆烷基)；k)N(C₁-C₆烷基)₂；l)C(O)NR^aR^b，其中R^a是H或C₁-C₆烷基，R^b是H、C₁-C₆烷基、(C₆-C₁₄芳基)烷基-、或(C₁-C₉杂芳基)烷基-；m)-Y-Q，其中Y是i)O，ii)NH，iii)N(C₁-C₆烷基)，iv)NHSO₂，v)SO₂NH，vi)NHCONH，vii)NHCON(C₁-C₆烷基)，viii)S(O)_q，q是0、1或2，ix)-C(O)NH-，x)-NHC(O)-，xi)-C(O)N(CH₃)-，xii)C(O)，或xiii)不存在，Q选自i)C₆-C₁₀芳基，其可选被1至3个独立地选自如下的取代基取代：A)可选被1)H₂N-、2)(C₁-C₆烷基)氨基-、3)二(C₁-C₆烷基)氨基-、4)可选被C₁-C₆烷基-取代的C₁-C₉杂环基-或5)羟基取代的C₁-C₆烷氧基、B)(C₁-C₆烷氧基)羰基-、C)(C₁-C₆烷氧基)C(O)NH-、D)可选被1)H₂N-、2)(C₁-C₆烷基)氨基-、或3)二(C₁-C₆烷基)氨基-取代的C₁-C₆烷基-、E)(C₁-C₆烷基)氨基-、F)二(C₁-C₆烷基)氨基-、G)可选被1)H₂N-、2)(C₁-C₆烷基)氨基-、或3)二(C₁-C₆烷基)氨基-取代的(C₁-C₆烷基)酰氨基-、H)(C₁-C₆烷基)羧酰氨基-、I)可选被C₁-C₆烷基-或C₁-C₆羟基烷基-取代的C₁-C₉杂环基-、J)可选被C₁-C₆烷基-取代的杂环基(C₁-C₆烷基)-、K)卤素、L)羟基、M)C₁-C₆羟基烷基-、N)全氟(C₁-C₆)烷基-、O)H₂N-、P)O₂N-、Q)H₂NSO₂-、R)HO₂C-和S)NC-，ii)5-10元C₁-C₉杂芳基，其可选被1至3个独立地选自如下的取代基取代：A)可选被1)H₂N-、2)(C₁-C₆烷基)氨基-、3)二(C₁-C₆烷基)氨基-、4)可选被C₁-C₆烷基-取代的C₁-C₉杂环基-、或5)羟基取代的C₁-C₆烷氧基-、B)(C₁-C₆烷氧基)羰基-、C)(C₁-C₆烷氧基)C(O)NH-、D)可选被1)H₂N-、2)(C₁-C₆烷基)氨基-、或3)二(C₁-C₆烷基)氨基-取代的C₁-C₆烷基-、E)(C₁-C₆烷基)氨基-、F)二(C₁-C₆烷基)氨基-、G)可选被1)H₂N-、2)(C₁-C₆烷基)氨基-、或3)二(C₁-C₆烷基)氨基-取代(C₁-C₆烷基)酰氨基-、H)(C₁-C₆烷基)羧酰氨基-、I)可选被C₁-C₆烷基-或C₁-C₆羟基烷基-取代的C₁-C₉杂环基-、J)可选被C₁-C₆烷基-取代的杂环基(C₁-C₆烷基)-、K)卤素、L)羟基、M)C₁-C₆羟基烷基-、N)全氟(C₁-C₆)烷基-、O)H₂N-、P)O₂N-、Q)H₂NSO₂-、R)HO₂C-和S)NC-，iii)3-10元C₁-C₉杂环基，其可选被1至3个独立地选自如下的取代基取代：A)C₁-C₆烷基-、B)杂环基(C₁-C₆烷基)-、C)(C₆-C₁₄芳基)烷基-、D)C₁-C₈酰基-、E)(C₁-C₆烷氧基)羰基-、F)(C₁-C₆烷基)羧基-、G)卤素、H)C₁-C₆卤烷基-、I)羟基、J)C₁-C₆羟烷基-、K)H₂N-、L)(C₁-C₆烷基)氨基-、M)二(C₁-C₆烷基)氨基-、N)HO₂C-、O)(C₁-C₆烷氧基)羰基-、P)(C₁-C₆烷基)羧基-、Q)(C₁-C₆烷基)酰氨基-、R)H₂NC(O)-、S)(C₁-C₆烷基)羧酰氨基-、T)5-10元C₁-C₉杂芳基、U)C₆-C₁₄芳基、V)C₃-C₈环烷基、W)3-10元C₁-C₉杂环基、X)NC-和Y)-NO₂，iv)C₃-C₁₀环烷基，v)C₁-C₆烷基，vi)C₂-C₆烯基，vii)C₂-C₆炔基，viii)C₁-C₆羟基烷基-，ix)(CH₂)_vO(C₁-C₆烷基)，x)(CH₂)_vNH₂，xi)(CH₂)_vNH(C₁-C₆烷基)，xii)(CH₂)_vN(C₁-C₆烷基)₂，xiii)O(CH₂)_vN(C₁-C₆烷基)₂，xiv)(CH₂)_vC₆-C₁₀芳基，xv)-CN，xvi)(CH₂)_v 5-10元C₁-C₉杂芳基，xvii)(CH₂)_v 3-10元C₁-C₉杂环基，其可选被C₁-C₆烷基-取代，其中v是1、2、3或4，和xviii)C₁-C₆全氟烷基-；和n)C(O)R^c其中，R^c是i)H，ii)C₁-C₆烷基，或iii)C₃-C₆环烷基，和其药学上可接受盐。