一种驮瑞塞尔制备方法

摘要

本发明公开了一种驮瑞塞尔制备方法。该制备方法是首先将2，2-羟甲基丙酸用不同取代基的芳香醛保护得到中间体II，然后与酰化试剂2，4，6-三氯苯甲酰氯反应，再与雷帕霉素缩合，最后用硫酸脱保护基得到驮瑞塞尔。本发明提供的驮瑞塞尔制备方法是通过两步反应而制成驮瑞塞尔，总收率为35.6％，较首次报道的合成路线中20％的总收率有了一定提高。另外，合成步骤比WO0123395和US2005033046中的少，并且原料成本低于目前已报道文献方法的成本。

主权项

1.一种驮瑞塞尔制备方法，其特征在于：所述的驮瑞塞尔制备方法包括按顺序进行的下列步骤：1)以2，2-羟甲基丙酸和不同取代基的芳香醛作为原料，以对甲苯磺酸作为催化剂，以甲苯作为溶剂，将上述反应液加热回流8小时，然后脱溶，之后加入饱和碳酸钠水溶液和乙醚，静置分层，分离有机相和水相，再将水相的PH值调至中性，过滤，干燥得到中间体II：其中R表示其中X表示碳原子或氮原子；R¹表示氢原子、一至五个C₁-C₆烷基、一至五个C₁-C₆烷氧基、一至五个C₁-C₆烯基、一至五个C₁-C₆炔基、一至五个羟基、一至两个亚甲二氧基(OCH₂O)、一至两个亚乙二氧基(OCH₂CH₂O)、一至五个卤原子、一至五个硝基、一至五个三氟甲基或一至五个三氟甲氧基；Y表示氮原子、氧原子或硫原子；R²表示氢原子、一至四个C₁-C₆烷基、一至四个C₁-C₆烷氧基、一至四个C₁-C₆烯基、一至四个C₁-C₆炔基、一至四个羟基、一至四个卤原子、一至四个硝基、一至四个三氟甲基或一至四个三氟甲氧基；2)将上述中间体II中、碱和2，4，6-三氯苯甲酰氯溶于有机溶剂中，在氮气保护和-20～40℃的温度下反应4-5小时，然后将反应液冷至-10℃，之后加入雷帕霉素和缚酸剂，自然升温至室温，反应过夜，用硅胶层析进行提纯而得到中间体III；其中R与中间体II中的R结构相同；3)将上述中间体III溶于有机溶剂中，然后加入稀硫酸，在-10～20℃的温度下反应60-80个小时，然后加入乙酸乙酯和水，静置分层，分离有机相和水相，将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，将有机相脱溶，最后用硅胶柱层析进行提纯而得到驮瑞塞尔。