用作丝氨酸蛋白酶抑制剂的6元杂环

摘要

本发明提供式(I)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物形式，其中变量A、L、Z、X1、X2、X3、X4和X5如本文定义。式(I)化合物可用作凝血级联和/或接触激活系统(例如凝血酶、Xa因子、XIa因子、IXa因子、VIIa因子和/或血浆激肽释放酶)的丝氨酸蛋白酶的选择性抑制剂。特别是，它涉及的化合物是选择性XIa因子抑制剂。本发明还涉及含这些化合物的药用组合物以及用它们治疗血栓栓塞和/或炎性疾病的方法。

主权项

选自下列的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：1)4‑氨甲基‑[2‑苯基‑1‑(4‑苯基‑吡啶‑2‑基)‑乙基]‑反式环己烷甲酰胺，2)4‑氨甲基‑[1‑(1‑氧基‑4‑苯基‑吡啶‑2‑基)‑2‑苯基‑乙基]‑环己烷甲酰胺，3)3‑(2‑{1‑[反式‑(4‑氨甲基‑环己烷甲酰氨基]‑2‑苯基‑乙基}‑吡啶‑4‑基)‑苯甲酸甲酯，4)4‑氨甲基‑{1‑[4‑(3‑乙酰氨基‑苯基)‑吡啶‑2‑基]‑2‑苯基‑乙基}‑反式‑环己烷甲酰胺，5)4‑氨甲基‑{1‑[4‑(3‑羟基‑苯基)‑吡啶‑2‑基]‑2‑苯基‑乙基}‑反式‑环己烷甲酰胺，6)4‑氨甲基‑{1‑[4‑(3‑氨基‑苯基)‑吡啶‑2‑基]‑2‑苯基‑乙基}‑反式‑环己烷甲酰胺，7)4‑氨甲基‑[(S)‑2‑苯基‑1‑(4‑苯基‑嘧啶‑2‑基)‑乙基]‑反式‑环己烷甲酰胺，8)4‑氨甲基‑[(S)‑1‑(6‑氧代‑4‑苯基‑1，6‑二氢‑嘧啶‑2‑基)‑2‑苯基‑乙基]‑反式‑环己烷甲酰胺，9)4‑氨甲基‑N‑{1‑[4‑(3‑氰基‑苯基)‑吡啶‑2‑基]‑2‑苯基‑乙基}‑反式‑环己烷甲酰胺，10)3‑(2‑{1‑[反式‑(4‑氨甲基‑环己烷甲酰氨基]‑2‑苯基‑乙基}‑吡啶‑4‑基)‑苯甲酸，11)4‑氨甲基‑N‑{1‑[4‑(4‑甲氧基‑苯基)‑吡啶‑2‑基]‑2‑苯基‑乙基}‑反式‑环己烷甲酰胺，12)4‑氨甲基‑N‑{1‑[4‑(3‑甲氧基‑苯基)‑吡啶‑2‑基]‑2‑苯基‑乙基}‑反式‑环己烷甲酰胺，13)4‑氨甲基‑N‑{2‑苯基‑1‑[4‑(1H‑吡咯‑3‑基)‑吡啶‑2‑基]‑乙基}‑反式‑环己烷甲酰胺，14)4‑氨甲基‑N‑(1‑[3，4′]联吡啶‑2′‑基‑2‑苯基‑乙基)‑反式‑环己烷甲酰胺，15)4‑氨甲基‑[1‑(2′‑氨基‑[4，4′]联吡啶‑2‑基)‑2‑苯基‑乙基]‑反式‑环己烷甲酰胺，16)4‑氨甲基‑N‑{1‑[4‑(2‑甲氧基‑苯基)‑吡啶‑2‑基]‑2‑苯基‑乙基}‑反式‑环己烷甲酰胺，17)4‑氨甲基‑N‑{1‑[4‑(3‑氰基‑4‑氟代‑苯基)‑吡啶‑2‑基]‑2‑苯基‑乙基}‑反式‑环己烷甲酰胺，18)3‑(2‑{1‑[(4‑氨甲基‑环己烷甲酰氨基]‑2‑苯基‑乙基}‑吡啶‑4‑基)‑苯甲酰胺，19)4‑(2‑{1‑[(4‑氨甲基‑环己烷甲酰氨基]‑2‑苯基‑乙基}‑吡啶‑4‑基)‑苯甲酸，20)4‑氨甲基‑N‑{1‑[4‑(4‑氰基‑苯基)‑吡啶‑2‑基]‑2‑苯基‑乙基}‑反式‑环己烷甲酰胺，21)(+)‑4‑氨甲基‑N‑{1‑[4‑(4‑氰基‑3‑氟代‑苯基)‑吡啶‑2‑基]‑2‑苯基‑乙基}‑反式‑环己烷甲酰胺，22)(‑)‑4‑氨甲基‑N‑{1‑[4‑(4‑氰基‑3‑氟代‑苯基)‑吡啶‑2‑基]‑2‑苯基‑乙基}‑反式‑环己烷甲酰胺，23)4‑(2‑{1‑[(4‑氨甲基‑环己烷甲酰氨基]‑2‑苯基‑乙基}‑吡啶‑4‑基)‑苯甲酰胺，24)4‑氨甲基‑{1‑[4‑(3‑氨基‑1H‑吲唑‑6‑基)‑吡啶‑2‑基]‑2‑苯基‑乙基}‑反式‑环己烷甲酰胺，25)(+)‑4‑氨甲基‑N‑{1‑[4‑(3‑氨基‑1H‑吲唑‑6‑基)‑吡啶‑2‑基]‑2‑苯基‑乙基}‑反式‑环己烷甲酰胺，26)4‑氨甲基‑N‑{1‑[4‑(3‑氨基‑1，2‑苯并异噁唑‑6‑基)‑吡啶‑2‑基]‑2‑苯基‑乙基}‑反式‑环己烷甲酰胺，27)(+)‑4‑氨甲基‑N‑{1‑[4‑(3‑氨基‑1，2‑苯并异噁唑‑6‑基)‑吡啶‑2‑基]‑2‑苯基‑乙基}‑反式‑环己烷甲酰胺，28)(‑)‑4‑氨甲基‑N‑{1‑[4‑(3‑氨基‑1，2‑苯并异噁唑‑6‑基)‑吡啶‑2‑基]‑2‑苯基‑乙基}‑反式‑环己烷甲酰胺，29)4‑氨甲基‑N‑{1‑[4‑(3‑羟基‑1H‑吲唑‑6‑基)‑吡啶‑2‑基]‑2‑苯基‑乙基}‑反式‑环己烷甲酰胺，30)4‑氨甲基‑N‑{1‑[4‑(3‑氨基‑1H‑吲唑‑5‑基)‑吡啶‑2‑基]‑2‑苯基‑乙基}‑反式‑环己烷甲酰胺，31)4‑氨甲基‑N‑{1‑[4‑(3‑氨基‑1，2‑苯并异噁唑‑5‑基)‑吡啶‑2‑基]‑2‑苯基‑乙基}‑反式‑环己烷甲酰胺，32)4‑氨甲基‑N‑{1‑[4‑(3‑羟基‑1H‑吲唑‑5‑基)‑吡啶‑2‑基]‑2‑苯基‑乙基}‑反式‑环己烷甲酰胺，33)4‑氨甲基‑[1‑(6‑甲氧基‑4‑苯基‑吡啶‑2‑基)‑2‑苯基‑乙基]‑反式‑环己烷甲酰胺，34)4‑氨甲基‑[1‑(6‑氧代‑4‑苯基‑1，6‑二氢‑吡啶‑2‑基)‑2‑苯基‑乙基]‑反式‑环己烷甲酰胺，35)4‑氨甲基‑[1‑(1‑甲基‑6‑氧代‑4‑苯基‑1，6‑二氢‑吡啶‑2‑基)‑2‑苯基‑乙基]‑反式‑环己烷甲酰胺，39)4‑氨甲基‑[1‑(6‑氨基‑4‑苯基‑吡啶‑2‑基)‑2‑苯基‑乙基]‑反式‑环己烷甲酰胺，37)4‑氨甲基‑[1‑(6‑氯代‑4‑苯基‑吡啶‑2‑基)‑2‑苯基‑乙基]‑反式‑环己烷甲酰胺，38)4‑氨甲基‑N‑{1‑[4‑(3‑氨基‑1H‑吲唑‑6‑基)‑6‑氧代‑1，6‑二氢‑吡啶‑2‑基]‑2‑苯基‑乙基}‑反式‑环己烷甲酰胺，39)4‑氨甲基‑N‑{1‑[4‑(3‑氨基‑1，2‑苯并异噁唑‑6‑基)‑6‑氧代‑1，6‑二氢‑吡啶‑2‑基]‑2‑苯基‑乙基}‑反式‑环己烷甲酰胺，40)4‑氨甲基‑N‑{1‑[4‑(1H‑吲唑‑5‑基)‑吡啶‑2‑基]‑2‑苯基‑乙基}‑反式‑环己烷甲酰胺，41)4‑氨甲基‑N‑(1‑[4，4′]联吡啶‑2‑基‑2‑苯基‑乙基)‑反式‑环己烷甲酰胺，42)4‑氨甲基‑N‑(1‑(2′‑氟代‑[4，4′]联吡啶‑2‑基‑2‑苯基‑乙基)‑反式‑环己烷甲酰胺，43)4‑氨甲基‑N‑[1‑(2′‑甲基氨基‑[4，4′]联吡啶‑2‑基)‑2‑苯基‑乙基]‑反式‑环己烷甲酰胺，44)4‑氨甲基‑N‑[1‑(2′‑二甲基氨基‑[4，4′]联吡啶‑2‑基)‑2‑苯基‑乙基]‑反式‑环己烷甲酰胺，45)4‑氨甲基‑N‑[1‑(2′‑甲氧基‑[4，4′]联吡啶‑2‑基)‑2‑苯基‑乙基]‑反式‑环己烷甲酰胺，46)4‑氨甲基‑N‑[1‑(2′‑氧代‑1′，2′‑二氢‑[4，4′]联吡啶‑2‑基)‑2‑苯基‑乙基]‑反式‑环己烷甲酰胺，47)4‑氨甲基‑N‑(1‑(6‑氟代‑[3，4′]联吡啶‑2′‑基‑2‑苯基‑乙基)反式‑环己烷甲酰胺，48)4‑氨甲基‑N‑(1‑(6‑氨基‑[3，4′]联吡啶‑2′‑基‑2‑苯基‑乙基)‑反式‑环己烷甲酰胺，49)4‑氨甲基‑N‑(1‑(6‑甲氧基‑[3，4′]联吡啶‑2′‑基‑2‑苯基‑乙基)‑反式‑环己烷甲酰胺，50)4‑氨甲基‑N‑[1‑(6氧代‑1，6‑二氢‑[3，4′]联吡啶‑2′‑基)‑2‑苯基‑乙基]‑反式‑环己烷甲酰胺，51)5‑(2‑{1‑[(4‑氨甲基‑环己烷甲酰氨基]‑2‑苯基‑乙基}‑吡啶‑4‑基)‑2‑氟代‑苯甲酸，52)4‑氨甲基‑N‑{2‑苯基‑1‑[4‑(1H‑吡唑‑4‑基)‑吡啶‑2‑基]‑乙基}‑反式‑环己烷甲酰胺，53)2‑氨基‑5‑(2‑{1‑[反式‑(4‑氨甲基‑环己烷甲酰氨基]‑2‑苯基‑乙基}‑吡啶‑4‑基)‑苯甲酸甲酯，54)4‑氨甲基‑N‑{1‑[4‑(4‑氧代‑3，4‑二氢‑喹唑啉‑6‑基)‑吡啶‑2‑基]‑2‑苯基‑乙基}‑反式‑环己烷甲酰胺，55)2‑氨基‑5‑(2‑{1‑[反式‑4‑氨甲基‑环己烷甲酰氨基]‑2‑苯基‑乙基}‑吡啶‑4‑基)‑苯甲酸，56)4‑氨甲基‑N‑{1‑[4‑(4‑甲氧基‑喹啉‑6‑基)‑吡啶‑2‑基]‑2‑苯基‑乙基}‑反式‑环己烷甲酰胺，57)4‑氨甲基‑N‑{1‑[4‑(4‑氧代‑1，4‑二氢‑喹啉‑6‑基)‑吡啶‑2‑基]‑2‑苯基‑乙基}‑反式‑环己烷甲酰胺，58)4‑氨甲基‑N‑{1‑[4‑(4‑氨基‑苯基)‑吡啶‑2‑基]‑2‑苯基‑乙基}‑反式‑环己烷甲酰胺，和59)[4‑(2‑{1‑[4‑氨甲基‑环己烷甲酰氨基]‑2‑苯基‑乙基}‑吡啶‑4‑基)‑苯基]‑氨基甲酸甲酯。