作为丙型肝炎病毒抑制剂的氟化大环化合物

摘要

本发明公开了式I化合物或其药学可接受的盐、酯或前药，其抑制丝氨酸蛋白酶活性，尤其是丙型肝炎病毒(HCV)NS3-NS4A蛋白酶的活性，因此，本发明化合物干扰丙型肝炎病毒的生命周期，并且也可用作抗病毒药；本发明进一步涉及药物组合物，其包含用于施用于患HCV感染受试者的上述化合物；本发明还涉及通过施用包含本发明化合物的药物组合物治疗HCV感染受试者的方法。

主权项

1.式I化合物或其药学可接受的盐、酯或前药：其中R选自：(i)-C₁-C₈烷基、-C₂-C₈链烯基或-C₂-C₈炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C₁-C₈烷基、取代的-C₂-C₈链烯基或取代的-C₂-C₈炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C₃-C₁₂环烷基或取代的-C₃-C₁₂环烷基；-C₄-C₁₂烷基环烷基或取代的-C₄-C₁₂烷基环烷基；-C₃-C₁₂环烯基或取代的-C₃-C₁₂环烯基；-C₄-C₁₂烷基环烯基或取代的-C₄-C₁₂烷基环烯基；(ii)芳基；取代的芳基；杂芳基；取代的杂芳基；(iii)杂环烷基或取代的杂环烷基；(iv)氢；氘；A不存在或者选自-(C＝O)-、-S(O)₂、-C＝N-OR₁或-C(＝N-CN)；其中R₁选自：(v)氢；(vi)芳基；取代的芳基；杂芳基；取代的杂芳基；(vii)杂环烷基或取代的杂环烷基；(viii)-C₁-C₈烷基、-C₂-C₈链烯基或-C₂-C₈炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C₁-C₈烷基、取代的-C₂-C₈链烯基或取代的-C₂-C₈炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C₃-C₁₂环烷基或取代的-C₃-C₁₂环烷基；-C₃-C₁₂环烯基或取代的-C₃-C₁₂环烯基；L₂₀₁不存在或者选自-C₁-C₁₂亚烷基、-C₂-C₁₂亚链烯基或-C₂-C₁₂亚炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C₁-C₁₂亚烷基、取代的-C₂-C₁₂亚链烯基或取代的-C₂-C₁₂亚炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C₃-C₁₂亚环烷基或取代的-C₃-C₁₂亚环烷基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C₃-C₁₂亚环烯基或取代的-C₃-C₁₂亚环烯基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；M不存在或者选自O、S、SO、SO₂或NR₁，其中R₁如前文定义；L₁₀₁不存在或者选自-C₁-C₁₂亚烷基、-C₂-C₁₂亚链烯基或-C₂-C₁₂亚炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C₁-C₁₂亚烷基、取代的-C₂-C₁₂亚链烯基或取代的-C₂-C₁₂亚炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C₃-C₁₂亚环烷基或取代的-C₃-C₁₂亚环烷基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C₃-C₁₂亚环烯基或取代的-C₃-C₁₂亚环烯基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；Z₁₀₁不存在或者选自M、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；G选自-OH、-NH(SO₂)R₂、-NH(SO₂)NR₃R₄和NR₃R₄；R₂选自：(i)芳基；取代的芳基；杂芳基；取代的杂芳基；(ii)杂环烷基；取代的杂环烷基；(iii)-C₁-C₈烷基、-C₂-C₈链烯基或-C₂-C₈炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C₁-C₈烷基、取代的-C₂-C₈链烯基或取代的-C₂-C₈炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C₃-C₁₂环烷基或取代的-C₃-C₁₂环烷基；-C₃-C₁₂环烯基或取代的-C₃-C₁₂环烯基；杂环；取代的杂环；R₃和R₄独立地选自：(i)氢；(ii)芳基；取代的芳基；杂芳基；取代的杂芳基；(iii)杂环烷基或取代的杂环烷基；(iv)-C₁-C₈烷基、-C₂-C₈链烯基或-C₂-C₈炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C₁-C₈烷基、取代的-C₂-C₈链烯基或取代的-C₂-C₈炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C₃-C₁₂环烷基或取代的-C₃-C₁₂环烷基；-C₃-C₁₂环烯基或取代的-C₃-C₁₂环烯基；杂环或取代的杂环；或者，R₃和R₄与它们连接的氮一起形成杂环或取代的杂环；Q₁和Q₂独立地选自卤素；优选F、Cl和Br；X不存在或者选自：(1)氧；(2)硫；(3)NR₄；其中R₄如前面上文定义；(4)-O-NH-Y不存在或者选自：(i)-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、-S(O)2-、-S(O)2NH-；(ii)-C₁-C₆烷基，其含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子，任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；(iii)-C₂-C₆链烯基，其含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子，任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；(iv)-C₂-C₆炔基，其含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子，任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；(v)-C₃-C₁₂环烷基、取代的-C₃-C₁₂环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基；W选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基；各自任选与一个或多个芳基、取代的芳基、杂芳基稠合；取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基；或者-X-Y-W一起形成其中各W₁、W₂独立地选自：(i)氢；(ii)芳基；(iii)取代的芳基；(iv)杂芳基；(v)取代的杂芳基；(vi)杂环或取代的杂环；(vii)-C₁-C₈烷基、-C₂-C₈链烯基或-C₂-C₈炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；(viii)取代的-C₁-C₈烷基、取代的-C₂-C₈链烯基或取代的-C₂-C₈炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；(ix)-C₃-C₁₂环烷基；(x)取代的-C₃-C₁₂环烷基；(xi)-C₃-C₁₂环烯基；(xii)取代的-C₃-C₁₂环烯基；或者W₁和W₂与它们连接的碳原子一起形成选自下列的环状部分：-C₃-C₈环烷基、-C₃-C₈环烯基、杂环、取代的-C₃-C₈环烷基、取代的-C₃-C₈环烯基和取代的杂环，其各自任选与一个或多个芳基、取代的芳基、杂芳基稠合；取代的杂芳基、杂环或取代的杂环；前提条件是当X是氧并且Y不存在时，W不含有喹啉(X-Y-W不含有或者得自喹啉的任何部分(X-Y-W不含有m是0、1、2或3；m′是0、1、2或3；和s是0、1、2、3或4。