用作治疗剂的大环前药化合物

摘要

本发明包括大环前药化合物、包含它们的药物组合物。本发明还包括这些化合物在治疗多种疾病中的用途，所述疾病包括自身免疫疾病、炎性疾病、神经疾病或神经变性疾病、癌症、心血管疾病、变态反应、哮喘、与激素相关的疾病以及由神经纤维瘤病导致的肿瘤或症状。

主权项

1.式I的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物或酯：其中：R¹、R²、R³和R⁴各自独立地为氢、卤素、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基、杂烷基、烷基杂芳基、杂环基、杂芳基、OR、NR₂、SR、S(O)R、S(O)₂R、-SO₂N(R)₂、-N(R)SO₂R、-N(CO)R、-N(CO)NR₂、-N(CO)OR、-O(CO)R、-(CO)R、-(CO)OR、-(CO)NR₂、-O(CO)OR、-O(CO)NR₂，或选自以下的结构式：条件是R¹、R²、R³和R⁴中的至少一个具有选自(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和(If)的结构式，其中每一个R可以相同或不同；L¹和L²各自独立地为共价键、-O-或-NR^3a-；p是0、1或2；R^1a和R^2a各自独立地为氢、烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、烯基、炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基、-亚烷基-C(O)-O-R^4a或-亚烷基-O-C(O)-O-R^4a；并且R^3a和R^4a各自独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烯基、炔基、芳基烷基、杂环基烷基或杂芳基烷基；L³和L⁴各自独立地为氢、卤素、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基、杂烷基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、OR、NR₂或SR；其中每一个R可以相同或不同；R^5a、R^6a和R^7a各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、芳基、杂烷基、烷基杂芳基、杂环基或杂芳基；R⁵是氢、卤素、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基、杂烷基、烷基杂芳基、杂环基、杂芳基、OR、NR₂、SR、S(O)R、S(O)₂R、-SO₂N(R)₂、-N(R)SO₂R、-N(CO)R、-N(CO)NR₂、-N(CO)OR、-O(CO)R、-(CO)R、-(CO)OR、-(CO)NR₂、-O(CO)OR或-O(CO)NR₂；其中每一个R可以相同或不同；Z具有选自(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)和(Ie)的结构式；A¹与A²一起为-CH₂-CH₂-、-CH＝CH-、-CH(OH)-CH(OH)-、-CH(OH)-CH(卤素)-、-CH(卤素)-CH(OH)-、1，2-环丙二基或1，2-环氧乙烷；B¹与B²一起为-CH₂-CH₂-，或B₁与B₂一起表示共价键；X¹是氢、卤素、OR、NR₂、NH-OR、SR、S(O)R、S(O)₂R、-N-O-(CH₂)_n-CO₂-R；或者X¹与X²或X³一起表示共价键；其中每一个R可以相同或不同；X²和X³均为氢，或X²和X³中的一个是氢且另一个与X¹一起表示共价键；X⁴与X⁵一起为＝O、＝S、＝N-OR、＝N-O-(CH₂)_nCOOR、＝N-O-(CH₂)_nCONR₂、＝N-NR₂、＝N-N-SOR或＝N-N-SO₂R；或者X⁴和X⁵中的一个是氢，且另外一个是OH、OR、O(CO)R、O(CO)OR、O(CO)NR₂、-(CH₂)_n-O(CO)OR、-(CH₂)_n-O(CO)NR₂；或者X⁴和X⁵中的一个与X⁶一起表示共价键，且X⁴和X⁵中的另外一个是OH、OR、O(CO)R、O(CO)OR或O(CO)NR₂；其中每一个R可以相同或不同；X⁶是氢，或者X⁶与X⁴和X⁵中的一个一起表示共价键；并且每一个R独立地为氢、烷基、酰基、芳基、烷芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、保护基；或者当两个R基团与同一个氮键合时，所述两个R基团与所述氮一起形成5-8元杂环或杂芳基环；并且n是1、2或3。