作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂的含二氟化合物

摘要

本发明涉及作为半胱氨酸蛋白酶(特别是组织蛋白酶B、K、L、F和S)的抑制剂并由此可用于治疗由这些蛋白酶所介导之疾病的化合物。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物及其制备方法。

主权项

1.式(I)化合物或其可药用盐：其中：R¹为氢、烷基、卤代烷基或烷氧基烷基；R²为氢、烷基、卤代烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、氰基或-亚烷基-X-R⁹(其中X为-O-、-NR¹⁰-、-CONR¹¹-、-S(O)_n1-、-NR¹²CO-、-CO-或-C(O)O-，其中n1为0-2，且R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基)；其中R²中的芳香族环或脂环族环任选地被一个、两个或三个R^a取代，所述R^a独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤素、羧基、烷氧基羰基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、硝基、芳氧基、苄氧基、酰基或芳基磺酰基，并且进一步地其中R^a中的芳香族环或脂环族环任选地被一个或两个独立地选自下述的取代基取代：烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或烷氧基羰基；或者R¹和R²与R¹和R²所共同连接的碳原子一起形成(i)任选地被一个或两个R^b取代的环亚烷基，所述R^b独立地选自烷基、卤素、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧基羰基或芳氧基羰基；(ii)四原子的杂环亚烷基环；或(iii)任选地被一至四个R^c取代的杂环亚烷基，所述R^c独立地选自烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、氨基烷基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基、环烷基烷基、-S(O)_n2R¹⁴、-亚烷基-S(O)_n2-R¹⁵、-COOR¹⁶、-亚烷基-COOR¹⁷、-CONR¹⁸R¹⁹或-亚烷基-CONR²⁰R²¹(其中n2为0-2，且R¹⁴-R¹⁸和R²⁰独立地为氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基或杂环基，R¹⁹和R²¹独立地为氢或烷基)；其中与环亚烷基或杂环亚烷基连接的基团中的芳香族环或脂环族环任选地被一个、两个或三个独立地选自下述的取代基取代：烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、芳氧基羰基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤素、羧基、烷氧基羰基、氨基、单取代氨基、二取代氨基或酰基；R³为氢或烷基；R⁵为氢或烷基；R⁶为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或-亚烷基-X²-R²⁵(其中X²为-NR²⁶-、-O-、-S(O)_n4-、-CO-、-COO-、-OCO-、-NR²⁶CO-、-CONR²⁶-、-NR²⁶SO₂-、-SO₂NR²⁶-、-NR²⁶COO-、-OCONR²⁶-、-NR²⁶CONR²⁷-或-NR²6SO₂NR²⁷-，其中R²⁶和R²⁷独立地为氢、烷基或酰基，n4为0-2，R²⁵为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基)，其中R⁶中的所述亚烷基链任选地被一至六个卤素取代并且R⁶中的所述芳香族环或脂环族环任选地被一个、两个或三个R^e取代，所述R^e独立地选自烷基、卤素、羟基、羟基烷基、羟基烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氧基、氰基、硝基、酰基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂芳基磺酰基、杂环基、杂环基烷基、环烷基、环烷基烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基或氨基烷基，并且进一步地其中R^e中的所述芳香族环或脂环族环任选地被一个、两个或三个R^f取代，所述R^f独立地选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、芳基或环烷基；R⁷为卤代烷基或卤代烷氧基，其均任选地被烷氧基或烷氧基烷氧基取代；R⁸为氢、烷基、烷氧基烷基或卤代烷基；或者R⁶和R⁸与它们所连接的碳原子一起形成环亚烷基或杂环亚烷基，其中所述环亚烷基任选地被一至四个独立地选自下述的取代基取代：烷基、卤素、卤代烷基、羟基或烷氧基，并且杂环亚烷基任选地被一个或两个独立地选自下述的取代基取代：烷基、卤素、卤代烷基、环烷基、羟基或烷氧基；R²²为氢、氟、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基，其中R²²中的所述芳香族环或脂环族环任选地被一个、两个或三个R^d取代，所述R^d独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、氨基、单取代氨基、二取代氨基或酰基；Y为-亚烷基-或-亚烷基-O-，其中所述亚烷基任选地被一至六个氟原子取代；和Z为直键、-O-、-亚烷基-或-O-亚烷基，其中所述亚烷基部分任选地被一至六个氟原子取代。