吡唑并嘧啶酮衍生物及其制备方法和用途

摘要

本发明公开了一类吡唑并嘧啶酮衍生物、制法及用途，化学结构如下：该类衍生物经药理试验证明具有较强的PDE5抑制活性，且部分化合物对PDE5的抑制活性明显强于对PDE6的抑制活性。大部分化合物毒性较低。该类衍生物在临床上可以用来改善或治疗心脑血管系统、泌尿系统症状或疾病，尤其可以用来改善或治疗包括勃起功能障碍在内的症状或疾病。

主权项

1.结构式如下式(1A)和(1B)的吡唑并嘧啶酮衍生物以及它们的任何前药形式，或它们的可药用盐或可药用溶剂化物，其中：R¹为H，C₁-C₆烷基，C₃-C₆环烷基，C₁-C₃卤代烷基，或被C₃-C₆环烷基取代的C₁-C₃烷基；R²为C₂-C₆烷基，C₃-C₆环烷基，C₁-C₃卤代烷基，或被C₃-C₆环烷基取代的C₁-C₃烷基；R³为C₁-C₆烷基，C₃-C₆环烷基，C₁-C₃卤代烷基，被C₁-C₃烷氧基取代的C₁-C₃烷基，或被C₃-C₆环烷基取代的C₁-C₃烷基；在式(1A)中，m＝1-6；n＝0-6；p＝1-5；q＝1-5；r₁、r₂、r₃和r₄各自独立地为H，C₁-C₃烷基，或r₁和r₂、r₃和r₄与它们相连的碳原子共同成环；R⁴和R⁵各自独立地为H，C₁-C₆烷基，(CH₂)_uAr，(CH₂)_vHet，COR⁹，SO₂R⁹，被C₁-C₃烷氧基取代的C₁-C₃烷基，或被NR¹⁰R¹¹基取代的C₁-C₃烷基；但当n＝0时，R⁵不为H；当R¹为甲基，R²为丙基，R³为乙基，m＝1，n＝1，p＝q＝2，r₁、r₂、r₃和r₄为H时，R⁴和R⁵不同时为H；R⁹为C₁-C₆烷基(任选被C₁-C₃烷氧基或被NR¹²R¹³基取代)，(CH₂)_uAr或(CH₂)_vHet；R¹⁰和R¹¹各自独立地为H，C₁-C₆烷基(任选被C₁-C₃烷氧基或被NR¹²R¹³基取代)；或R¹⁰、R¹¹与它们相连的氮原子共同构成Het；R¹²和R¹³各自独立地为H，或C₁-C₆烷基；在式(1B)中，t＝1-5；R⁶为C₁-C₆烷基，C₃-C₆环烷基，C₁-C₃卤代烷基，C₁-C₃烷氧基，苯基，吡啶基，呋喃基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，咪唑基，或被羟基、C₁-C₃烷氧基、乙酰氧基、苯基、吡啶基、呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基取代的C₁-C₃烷基；上述苯基，吡啶基，呋喃基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，咪唑基可以选择性地被一个或者多个取代基取代，取代基选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基；R⁷、R⁸各自独立为H，C₁-C₆烷基，C₃-C₆环烷基，C₁-C₃卤代烷基，C₁-C₃烷氧基，被羟基、乙酰氧基、C₁-C₃烷氧基取代的C₁-C₃烷基，或者，它们与它们相连的氮原子共同构成含四到八元杂环，该杂环包括吗啉、硫吗啉、哌啶、吡咯、哌嗪；上述杂环可以选择性地被一个或者多个取代基取代，取代基选自卤素、C₁-C₃烷基，C₃-C₆环烷基，C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基；上述各项中，u，v＝0，1或2；Ar代表被一个或二个取代基取代的苯基，取代基选自卤素、NH₂、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、CONH₂、CN、SO₂NH₂；Het代表含有1-4个杂原子的5和6元杂环，杂原子选自N、S和O，且任选被一个或二个取代基取代，取代基选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基。