INHIBIDORES HETEROCICLICOS DE MEK.

摘要

Un compuesto que incluye enantiómeros resueltos, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, dicho compuesto tiene la fórmula: donde X es N o CR 10 ; R 1 , R 2 , R 8 , R 9 y R 10 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -SR 11 , -OR 3 , -C(O)R 3 , -C(O)OR 3 , -NR 4 C(O)OR 6 , - OC(O)R 3 , -NR 4 SO2R 6 , -SO2NR 3 R 4 , -NR 4 C(O)R 3 , -C(O)NR 3 R 4 , -NR 5 C(O)NR 3 R 4 , -NR 5 C(NCN)NR 3 R 4 , -NR 3 R 4 , alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, -S(O)j(alquilo de C1- C6), -S(O)j(CR 4 R 5 )m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, - O(CR 4 R 5 )m-arilo, -NR 4 (CR 4 R 5 )m-arilo, -O(CR 4 R 5 )m-heteroarilo, -NR 4 (CR 4 R 5 )m-heteroarilo, -O(CR 4 R 5 )m-heterociclilo o -NR 4 (CR 4 R 5 )m-heterociclilo, en donde cualquiera de dichas partes alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que no esté sustituido en un arilo o heteroarilo), halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR 4 SO2R 6 , -SO2NR 3 R 4 , -C(O)R 3 , -C(O)OR 3 , -OC(O)R 3 , -NR 4 C(O)OR 6 , - NR 4 C(O)R 3 , -C(O)NR 3 R 4 , -NR 3 R 4 , -NR 5 C(O)NR 3 R 4 , - NR 5 C(NCN)NR 3 R 4 , -OR 3 , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, y en donde dichos anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, NR 3 R 4 y OR 3 ; R 7 es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de dichas partes alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que no esté sustituido en un arilo o heteroarilo), halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR 11 SO2R 14 , -SO2NR 11 R 12 , - C(O)R 11 , C(O)OR 11 , -OC(O)R 11 , -NR 11 C(O)OR 14 , -NR 11 C(O)R 12 , -C(O)NR 11 R 12 , -SR 11 , -S(O)R 14 , -SO2R 14 , - NR 11 R 12 , -NR 11 C(O)NR 12 R 13 , -NR 11 C(NCN)NR 12 R 13 , -OR 11 , alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo y en donde dichos anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden estar además sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, NR 3 R 4 y OR 3 ; R 3 es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, fosfato o un residuo de aminoácido, en donde cualquiera de dichas partes alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que no esté sustituido en un arilo o heteroarilo), halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR 11 SO2R 14 , - SO2NR 11 R 12 , -C(O)R 11 , C(O)OR 11 , -OC(O)R 11 , -NR 11 C(O)OR 14 , -NR 11 C(O)R 12 , -C(O)NR 11 R 12 , -SR 11 , -S(O)R 14 , - SO2R 14 , -NR 11 R 12 , -NR 11 C(O)NR 12 R 13 , -NR 11 C(NCN)NR 12 R 13 , -OR 11 , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, o R 3 y R 4 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde cualquiera de dichos anillos carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR 11 SO2R 14 , -SO2NR 11 R 12 , -C(O)R 11 , C(O)OR 11 , -OC(O)R 11 , - NR 11 C(O)OR 14 , -NR 11 C(O)R 12 , -C(O)NR 11 R 12 , -SR 11 , -S(O)R 14 , -SO2R 14 , -NR 11 R 12 , -NR 11 C(O)NR 12 R 13 , - NR 11 C(NCN)NR 12 R 13 , -OR 11 , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R 4 y R 5 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6, o R 4 y R 5 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde dicho alquilo o cualquiera de dichos anillos carbocíclico, heteroarilo y heterocíclico están null opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR 11 SO2R 14 , -SO2NR 11 R 12 , -C(O)R 11 , C(O)OR 11 , -OC(O)R 11 , -NR 11 C(O)OR 14 , -NR 11 C(O)R 12 , -C(O)NR 11 R 12 , -SR 11 , -S(O)R 14 , -SO2R 14 , -NR 11 R 12 , -NR 11 C(O)NR 12 R 13 , - NR 11 C(NCN)NR 12 R 13 , -OR 11 , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R 6 es trifluorometilo, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de dichas partes alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que no esté sustituido en un arilo o heteroarilo), halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR 11 SO2R 14 , - SO2NR 11 R 12 , -C(O)R 11 , C(O)OR 11 , -OC(O)R 11 , -NR 11 C(O)OR 14 , -NR 11 C(O)R 12 , -C(O)NR 11 R 12 , -SR 11 , -S(O)R 14 , - SO2R 14 , -NR 11 R 12 , -NR 11 C(O)NR 12 R 13 , -NR 11 C(NCN)NR 12 R 13 , -OR 11 , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, R 11 , R 12 y R 13 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, arilo y arilalquilo, y R 14 es alquilo C1-C10, alquenilo C1-C10, arilo y arilalquilo; o dos cualquiera de R 11 , R 12, R 13 o R 14 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde cualquiera de dichos alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, anillos carbocíclico, anillos heteroarilo o anillos heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; W es heteroarilo, heterociclilo, -C(O)OR 3 , -C(O)NR 3 R 4 , -C(O)NR 4 OR 3 , -C(O)R 4 OR 3 , -C(O)NR 4 SO2R 3 , - C(O)(cicloalquilo C3-C10), -C(O)(alquilo C1-C10), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo) o CR 3 OR 3 , en donde cualquiera de dichos heteroarilo, heterociclilo, -C(O)OR 3 , -C(O)NR 3 R 4 , -C(O)NR 4 OR 3 , -C(O)R 4 OR 3 , - C(O)NR 4 SO2R 3 , -C(O)(cicloalquilo C3-C10), -C(O)(alquilo C1-C10), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), - C(O)(heterociclilo) o CR 3 OR 3 , están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, azido, -NR 3 R 4 , -OR 3 , alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C10, cicloalquilo y heterocicloalquilo, en donde cualquiera de de dichos alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C10, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de -NR 3 R 4 y -OR 3 ; con la condición de que cuando X es CH, W no puede ser C(O)arilo o C(O)heteroarilo, y además con la condición de que cuando X es CH, W es C(O)OR 3 y R 9 es F, R 7 no puede ser H; m es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y j es 0, 1 ó 2.