制备阿扎那韦硫酸氢盐的方法和新的形式

摘要

提供制备HIV蛋白酶抑制剂阿扎那韦硫酸氢盐的方法，其中使阿扎那韦游离碱溶液与浓硫酸反应，所加入量的浓硫酸可与少于约15％重量的游离碱反应，将阿扎那韦硫酸氢盐A形晶种加入反应混合物中，当硫酸氢盐晶体形成时，根据三次方程分多阶段以增加的速率加入另外的浓硫酸，有效形成阿扎那韦硫酸氢盐的A形晶体。还提供制备阿扎那韦硫酸氢盐C模式物质的方法。还提供阿扎那韦硫酸氢盐的新形即E3形，该形是硫酸氢盐从乙醇结晶的高度结晶三乙醇溶剂合物。

主权项

一种制备A形晶体形式的阿扎那韦硫酸氢盐的方法，包括使阿扎那韦游离碱在选自丙酮、丙酮和N‑甲基吡咯烷酮的混合物、乙醇、或乙醇和丙酮的混合物的有机溶剂中的溶液与第一部分浓硫酸在35至55℃范围内的温度反应，其中阿扎那韦硫酸氢盐基本上不溶于所述有机溶剂，所加入量的浓硫酸可与少于15％重量的阿扎那韦游离碱反应，将阿扎那韦硫酸氢盐A形晶体接种至反应混合物中，经接种的反应混合物在35至55℃范围内的温度加热，当阿扎那韦硫酸氢盐晶体形成时，按照三次方程以增加的速率分多阶段加入另外的浓硫酸以有效形成阿扎那韦硫酸氢盐晶体，将阿扎那韦硫酸氢盐干燥以形成A形晶体。