摘要 |
Un método para preparar un compuesto de la Fórmula (A) **Fórmula** en donde R1 es halógeno, halogenalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxi C1-6 o alcoxi C1- 6-alquilo C1-6; R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R3 y R4 son independientemente alquilo C3-6 ramificado; y R5 es cicloalquilo, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcanoiloxi C1-6-alquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6, dialquilamino C1-6-alquilo C1-6, alcanoilamino C1-6-alquilo C1-6, HO(O)C-alquilo C1-6, alquilo C1-6-O-(O)C-alquilo C1-6, H2N-C(O)-alquilo C1-6, alquilo C1-6-HN-C(O)-alquilo C1-6 o (alquilo C1-6)2N- C(O)-alquilo C1-6; o un sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; cuyo método comprende las siguientes etapas: - Abertura de anillo lactama de la 5-hidroximetil-3-pirrolidinona sustituida protegida por N y O de la Fórmula (IV) **Fórmula** en donde R3 es como se definió anteriormente, R7 es un grupo protector O y R8 es el grupo protector N; con un compuesto organometálico de la Fórmula (Xllc) **Fórmula** en donde R1 y R2 son como se definió anteriormente; para proporcionar un compuesto benzoilo sustituido de la Fórmula (V) **Fórmula** en donde R1, R2, R3, R7 y R8 son como se definió anteriormente; - Reducción del grupo carbonilo bencílico del compuesto de la Fórmula (V) seguido por la renovación selectiva del grupo O protector para proporcionar el compuesto de la Fórmula (VI) con un grupo hidroxilo libre **Fórmula** en donde R1, R2, R3 y R8 son como se definió anteriormente; - Oxidación del grupo hidroxilo del compuesto de la Fórmula (VI) en un grupo de ácido carboxílico para proporcionar el compuesto de la Fórmula (VII) **Fórmula** en donde R1, R2, R3 y R8 son como se definió anteriormente; - Activación del ácido carboxílico de la Fórmula (VII) para obtener el derivado activado correspondiente de la Fórmula (VIIIa) **Fórmula** en donde R1, R2, R3 y R8 son como se definió anteriormente y X es halógeno, R10OC(O)O-en el que R10 es alquilo C1-20, cicloalquilo C3-12, cicloalquilo C3-12- alquilo C1-6, arilo C6-10 o arilo C6-10-alquilo C1-6; Me(MeO)N-; o imidazolilo; - Acoplar el derivado activado de la Fórmula (VIIIa) con un derivado de malonato quiral (VIIIb) **Fórmula** en donde R4 es como se definió anteriormente, E es C(O)OR9 y R9 es alquilo C1- 20, cicloalquilo C3-12, cicloalquilo C3-12-alquilo C1-6, arilo C6-10, alquenilo C2-20 o arilo C6-10-alquilo C1-6, preferiblemente alquilo C1-6 o arilo C6-10-alquilo C1-4, para obtener el compuesto de la Fórmula (IX) **Fórmula** en donde R1, R2, R3, R4, R8, R9 y E son como se definió anteriormente; - Descarboxilación de los grupos de éster carboxílico E y la hidrólisis de éster simultánea del éster carboxílico para proporcionar el ácido carboxílico de la Fórmula (X) en donde R1, R2, R3, R4, R8, son como se definió anteriormente y R' es hidrógeno o R9; y - Conversión del ácido carboxílico de la Fórmula (X) al compuesto de la Fórmula (A).
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