(2R)-(1,4-二氧六环-2-基)-N-甲基甲氨盐酸盐的合成工艺

摘要

本发明公开一种(2R)-(1，4-二氧六环-2-基)-N-甲基甲氨盐酸盐的合成工艺。在salen催化剂作用下，环氧氯丙烷与2-氯乙醇反应得到(S)-3-(2-氯乙氧基)-1-氯丙烷-2-醇，在碳酸盐作用下闭环得到(2R)-2-[(2-氯乙氧基)甲基]环氧乙烷，(2R)-2-[(2-氯乙氧基)甲基]环氧乙烷与氢氧化物回流反应，加入对甲苯磺酰氯得到(2S)-1，4-二恶-2-甲基-4-甲基对甲苯磺酸酯，在高压釜中与甲胺反应，加入盐酸，得到(2S)-(1，4-二氧六环-2-甲基)甲氨盐酸盐。本发明采用动力学拆分技术，直接合成手性化合物，原料简单易得，反应条件温和，避免了手性拆分，成本低，可以用于工业化大生产。

主权项

一种(2R)‑(1，4‑二氧六环‑2‑基)‑N‑甲基甲氨盐酸盐的合成工艺，其特征在于它的步骤如下：1)在salen催化剂作用下，1重量份的环氧氯丙烷与0.5‑1重量份的2‑氯乙醇在0‑20℃反应12‑24小时，冷却到10‑20℃，加入5重量份二氯甲烷，用质量百分比10％的碳酸钠溶液中和至pH＝7.0‑8.0，静置分层，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸去二氯甲烷，得到(S)‑3‑(2‑氯乙氧基)‑1‑氯丙烷‑2‑醇；2)以5重量份的丙酮为溶剂，1重量份的(S)‑3‑(2‑氯乙氧基)‑1‑氯丙烷‑2‑醇与1‑3重量份的碳酸盐回流反应3‑5小时，冷却到0‑10℃，过滤，除去不溶物，蒸去丙酮，得到(2R)‑2‑[(2‑氯乙氧基)甲基]环氧乙烷；3)1重量份的(2R)‑2‑[(2‑氯乙氧基)甲基]环氧乙烷与1‑3重量份的45％的氢氧化物溶液回流反应10‑12小时，冷却到10‑20℃，过滤，除去不溶物加入4重量份的二氯甲烷，然后加入1.5重量份的对甲苯磺酰氯，反应10‑20小时，加4重量份的水，静置分层，分层取二氯甲烷层，水相用4重量份的二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，蒸去二氯甲烷，加入2重量份的的庚烷，冷却到0‑5℃，结晶，过滤，真空干燥，得到(2S)‑1，4‑二恶‑2‑甲基‑4‑甲基对甲苯磺酸酯；4)1重量份的(2S)‑1，4‑二恶‑2‑甲基‑4‑甲基对甲苯磺酸酯与5‑8重量份的质量百分比33％的甲胺中加入5‑8重量份的甲醇或乙醇，在高压釜中加热到60‑100℃，反应24‑48小时，蒸去溶剂，加入到15重量份的异丙醇中，加入0.05重量份的质量百分比浓度为36％的盐酸，冷却到10‑20℃，过滤得到(2S)‑(1，4‑二氧六环‑2‑甲基)甲氨盐酸盐。