双药效团-PDE4-毒蕈碱拮抗剂

摘要

本发明涉及新的式(I)化合物和它们在治疗呼吸系统疾病中的用途，包括抗炎性疾病和过敏性疾病，例如，慢性阻塞性肺病(COPD)，哮喘，鼻炎(例如过敏性鼻炎)，特应性皮炎或牛皮癣。

主权项

1.下式的化合物或其可药用盐其中LINK是((CReRe)s3-(CRf＝CRf)v1-(CRgRg))s4-X₂-((CReRe)t2-(CRf＝CRf)v2-(CRgRg))t3；X₂选自任选取代的C_1-10烷基、任选取代的C₃-C₇环烷基环、以及包含在任选取代的C₃-C₇螺环中的C₁烷基；X₁是氧或N(R_4a)；R_4a是氢或C_1-2烷基；R_5a是氢或C_1-2烷基；Z选自C(O)、S(O)_q、C(O)NH和C(O)O；Z₁选自C(O)、S(O)_q、HNC(O)和OC(O)；n是具有1、2或3的数值的整数；q是0或具有1或2的数值的整数；v是具有1至5的数值的整数；v1是0-5；v2是0-5；s3是0-5；s4是0-5；t2是0-5；t3是0-5；Re、Rf和Rg在各种情况下独立地选自氢或C_1-4烷基；R¹选自C_1-3烷基、-CH₂-C_1-2氟代烷基和-CH₂CH₂OH；R²选自氢原子、C_1-4烷基、C_1-2氟代烷基、环丙基、环丁基和(环丙基)甲基-；R³选自任选取代的C_4-7环烷基，任选取代的单不饱和的-C_5-7环烯基，任选取代的子式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基，以及子式(dd)和(ee)的双环基团；n¹是具有1或2的数值的整数；n²是具有1或2的数值的整数；Y是O，S，SO₂或NR^10a；R^10a是氢原子(H)、甲基、C(O)NH₂、C(O)-甲基、或C(O)-C₁氟代烷基；Y¹、Y²和Y³独立地是CH₂或氧，条件是Y¹、Y²和Y³中的至多一个是氧；并且其中当R³是C_4-7环烷基时，则该C_4-7环烷基在环碳上任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：氧代(＝O)；OH；甲氧基；C₁氟代烷氧基；NH₂；C_1-2烷基；C₁氟代烷基；-CH₂OH；-CH(Me)OH；-CH₂CH₂OH；-CH₂NH₂；-C(O)OH；-C(O)NHR²⁴，其中R²⁴是H或甲基；-C(O)甲基；氟；肟基(＝N-OH)；或(C_1-2烷氧基)亚氨基(＝N-OR²⁶，其中R²⁶是C_1-2烷基)；并且其中任何OH、甲氧基、氟代烷氧基或NH₂取代基不与式(I)的-NH-基团所键合的R³环碳键合；并且C_4-7环烷基的环碳上的任何OH、甲氧基、氟代烷氧基、-CH₂OH、-CH(Me)OH、-CH₂CH₂OH、-CH₂NH₂或-C(O)OH取代基在R³环丁基环的3-位上；或在R³环戊基环的3-或4-位上；或在R³环己基环的3-、4-或5-位上；或在R³环庚基环的3-、4-、5-或6-位上；并且如果C_4-7环烷基在环碳上被-C(O)NHR²⁴或-C(O)甲基取代基取代，那么它在R³环丁基环的3-位上；或在R³环戊基环的3-或4-位上；或在R³环己基环的4-位上；或在R³环庚基环的3-、4-、5-或6-位上(其中，在这方面，认为R³环烷基环的1-位是与式(I)中的-NH-的连接点，也就是连接式(I)中的-NH-的环原子)；并且其中，当R³是任选取代的子式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基时，则R³是子式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基，其在环碳上任选被一或两个氧代(＝O)取代基取代；并且其中，当R³是任选取代的单不饱和的-C_5-7环烯基时，则该环烯基在环碳上任选被一个氟或甲基取代基取代，并且与式(I)的-NH-基团键合的R³环碳不参与该环烯基双键的构成；Ar₁和Ar₂独立地选自任选取代的苯基和任选取代的单环杂芳基；R₆是NR₇R₈，或子式(ff)、(gg)、(hh)、(ii)、(jj)、(kk)、(ll)、(mm)或(nn)的杂环基：R₆是含有一或两个氮的任选取代的C₅-C₇元环，或相应的含有一或两个氮的双环；或吗啉代，1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基；或8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基；R₉选自氢、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C_1-2烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C_1-2烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基C_1-2烷基和C(O)C_1-2烷基；R_9a选自氢、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C_1-2烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C_1-2烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基C_1-2烷基和C(O)C_1-2烷基；R_d在各种情况下独立地选自氢、羟基、任选取代的C_1-6烷基、氨基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C_1-2烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基C_1-2烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C_1-2烷基、＝O、C(O)C_1-2烷基、OC(O)R₁₇和C(O)N(R₁₀)₂；R₁₅和R₁₆在各种情况下各自独立地选自氢或C_1-4烷基；R₁₇在各种情况下独立地选自：任选取代的C_1-4烷基、任选取代的C_3-7环烷基、任选取代的C_3-7环烷基C_1-4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C_1-4烷基、杂环基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基C_1-4烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基C_1-4烷基；R_a在各种情况下独立地选自：氢、任选取代的C_1-4烷基、任选取代的C_3-7环烷基、任选取代的C_3-7环烷基-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、NR₁₅R₁₆C_1-4烷基、S(O)_qC_1-4烷基、＝O、-CH(O)、C(O)₂C_1-4烷基、C(O)N(R₁₀)₂、任选取代的芳基、任选取代的芳基C_1-4烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基C_1-4烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基C_1-4烷基；R_a1在各种情况下独立地选自：氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基、任选取代的C_3-7环烷基、任选取代的C_3-7环烷基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、NR₁₅R₁₆、NR₁₅R₁₆C_1-4烷基、S(O)_qC_1-4烷基、羟基、＝O、-CH(O)、C(O)₂C_1-4烷基、OC(O)R₁₇、C(O)N(R₁₀)₂、任选取代的芳基、任选取代的芳基C_1-4烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基C_1-4烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基C_1-4烷基；R_b在各种情况下独立地选自：氢、任选取代的C_1-4烷基、任选取代的C_3-7环烷基、任选取代的C_3-7环烷基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、NR₁₅R₁₆C_1-4烷基、S(O)_qC_1-4烷基、＝O、-CH(O)、C(O)₂C_1-4烷基、C(O)N(R₁₀)₂、任选取代的芳基、任选取代的芳基C_1-4烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基C_1-4烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基C_1-4烷基；R_b1在各种情况下独立地选自：氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基、任选取代的C_3-7环烷基、任选取代的C_3-7环烷基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、NR₁₅R₁₆、NR₁₅R₁₆C_1-4烷基、S(O)_qC_1-4烷基、羟基、＝O、-CH(O)、C(O)₂C_1-4烷基、OC(O)R₁₇、C(O)N(R₁₀)₂、任选取代的芳基、任选取代的芳基C_1-4烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基C_1-4烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基C_1-4烷基；R_c在各种情况下独立地选自氢或C_1-4烷基；R₁₀在各种情况下独立地选自氢或C_1-4烷基；R_13a选自氢、C_1-2烷基；R₁₃独立地选自氢、C_1-2烷基、-CH₂OH、-CH(CH₃)OH、-CH₂CH₂OH、OH和＝O；X是(C(R₁₃))_p，或(CR_eR_e)_s1-X₂-(CR_fR_f)_s2；X₂是NR_13a、O、S(O)_m或C(O)；m是0或具有1或2的数值的整数；p是具有1或2的数值的整数；s是0，或具有1或2的数值的整数；s1是0，或具有1至2的数值的整数；s2是0，或具有1至2的数值的整数，条件是当R₆是子式(ff)、(ii)、(jj)和(ll)的杂环基，且X₂是NR_13a、O或S(O)_m，且m是0或1时，则s2是1或2，或X是(CH(R₁₃))_p；t是具有1至4的数值的整数；t1是0或具有1至4的数值的整数；R₄和R₅各自独立地选自：氢、任选取代的C_1-4烷基、任选取代的C₃-C₇环烷基、任选取代的C₃-C₇环烷基C_1-4烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基C_1-4烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C_1-4烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基C_1-4烷基；R₇选自氢或任选取代的C_1-4烷基；R₈是(CR_d1R_d1)_t-NR₁₁R₁₂或(CR_d1R_d1)_t1-R₁₄；R_d1在各种情况下独立地选自：氢、任选取代的C_1-4烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；或R₁₄选自C_1-4烷基、C₃-C₆环烷基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基部分；R₁₁和R₁₂独立地选自氢或C_1-4烷基。