β-内酰胺酶抑制剂

摘要

本文公开了作为β-内酰胺酶抑制剂的α-氨基硼酸类和它们的衍生物。本文还公开了包含α-氨基硼酸类的药物组合物和其使用方法。

主权项

1.下式化合物或其盐：其中R₁是-C(O)R₄；-C(O)NR₄R₅；-C(O)OR₄；-S(O)₂R₄；-C(＝NR₄R₅)R₄；-C(＝NR₄R₅)NR₄R₅；氢；或选自下列基团：(a)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，(b)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和(c)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基；R₂是氢，或选自下列基团：(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述C1-C6碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，(c)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，(d)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和(e)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基；R₃是被1-4个取代基取代的芳基或杂芳基基团，所述取代基选自羟基、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、氨基羰基、羰基、氨基磺酰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、胍基、卤素、杂芳基、杂环基、硫基、磺酰基、亚磺酰基、磺酸、硫酸基和巯基，前提是当取代基之一是位于相对于含有Y₁和Y₂的基团而言的3位的羧酸基团时，剩余的取代基中的一个不是位于相对于含有Y₁和Y₂的基团而言的2位或6位的羟基或氨基基团；R₄选自：(a)C1-C10烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述C1-C10碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，(b)C3-C10环烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，(c)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，(d)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和(e)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基；R₅是氢，或选自：(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述C1-C10碳的任何一个构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个取代基取代，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述环烷基基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基，(c)被0-3个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，(d)被0-3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫基和亚磺酰基，和(e)被0-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自羟基；卤素；羧基；氰基；巯基；磺酸；硫酸基；任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基--其中所述杂环基团的除了与分子的其余部分相连接的碳之外的任何一个碳构成所述氧基亚氨基基团的一部分、硫基和亚磺酰基；X₁和X₂独立地是羟基、卤素、NR₄R₅、C1-C6烷氧基；或X₁和X₂连接在一起形成环状硼酯，其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子；或X₁和X₂连接在一起形成环状硼酰胺，其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子；或X₁和X₂连接在一起形成环状硼酰胺-酯，其中所述链含有2-20个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子；或X₁和R₁一起形成环，其中所述环含有2-10个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子，且X₂是羟基、卤素、NR₄R₅、C1-C6烷氧基；或X₁和R₃一起形成环，其中所述环含有2-10个碳原子并且任选含有可以为O、N或S的1-3个杂原子，且X₂是羟基、卤素、NR₄R₅或C1-C6烷氧基；Y₁和Y₂独立地是氢、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、硫基、磺酰基或亚磺酰基，或Y₁和Y₂一起形成环状结构，该环状结构含有3-12个碳原子并且任选含有可以是O、N或S的1-3个杂原子；前提是，当R₁是-C(O)R₄，R₂是氢，R₃是具有由位于相对于含有Y₁和Y₂的基团而言的3位处的羧酸基团构成的一个取代基的苯基基团，X₁和X₂是羟基，且Y₁和Y₂是氢时，R₄不是未取代的C1烷基或具有由苯基基团构成的一个取代基的C1烷基。