| 发明名称 | 作为PAR1抑制剂的咪唑并哒嗪、其制备及其作为药物的用途 | ||
| 摘要 | 本发明涉及式I化合物、其制备方法及其作为药物的用途，所述式I化合物具有抗凝血活性，且特别是抑制蛋白酶激活受体1(PAR1)。<img file="200980111608.9_ab_0.GIF" wi="325" he="115" /> | ||
| 申请公布号 | CN101980710A | 申请公布日期 | 2011.02.23 |
| 申请号 | CN200980111608.9 | 申请日期 | 2009.01.23 |
| 申请人 | 赛诺菲-安万特 | 发明人 | 尤维·海内尔特;沃尔克马·韦纳;马赛厄斯·赫尔曼;卡尔·舍纳芬格;亨宁·斯坦哈根 |
| 分类号 | A61K31/5025(2006.01)I;A61P7/02(2006.01)I | 主分类号 | A61K31/5025(2006.01)I |
| 代理机构 | 北京市柳沈律师事务所 11105 | 代理人 | 封新琴 |
| 主权项 | 1.式I化合物和/或式I化合物的任意立体异构形式或互变异构形式和/或任意比例的这些形式的混合物和/或式I化合物的生理学上相容的盐：<img file="FPA00001232823700011.GIF" wi="1102" he="374" />其中Q1为氢原子、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基、-OH、-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基或-O-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基，其中烷基和环烷基各自未经取代或独立经-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基、OH、-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基或-O-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基单、二或三取代，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，Q2和Q3相同或不同并各自独立为氢原子、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基或-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，R1、R2和R3相同或不同并各自独立为氢原子；-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基；-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基；-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基；-O-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基；-(C<sub>0</sub>-C<sub>4</sub>)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R12；-(C<sub>0</sub>-C<sub>4</sub>)-亚烷基-C(O)-O-R11；-(C<sub>0</sub>-C<sub>4</sub>)-亚烷基-C(O)-R11；-(C<sub>0</sub>-C<sub>4</sub>)-亚烷基-N(R11)-C(O)-R12；卤素；OH；-CN；-NO<sub>2</sub>；-SO<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>；-SO<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>；-SF<sub>5</sub>；-Si[-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基]<sub>3</sub>；-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-亚烷基-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基；-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-亚烷基-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基；-O-(C<sub>0</sub>-C<sub>4</sub>)-亚烷基-(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基，其中芳基未经取代或独立经-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、OH、-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基或-O-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基单、二或三取代；-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-亚烷基-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基；-(C<sub>4</sub>-C<sub>15</sub>)-Het，其中Het未经取代或独立经-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基、OH、-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基或-O-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基单、二或三取代；或-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-亚烷基-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-亚烷基-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基；其中烷基、亚烷基和环烷基各自未经取代或独立经以下基团单、二或三取代：-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基；-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基；OH；-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基；-(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基，其中芳基未经取代或独立经卤素、-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基、OH、-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基或-O-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基单、二、三、四或五取代；-(C<sub>4</sub>-C<sub>15</sub>)-Het，其中Het未经取代或独立经卤素、-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基、OH、-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基或-O-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基单、二、三、四或五取代；或-O-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基；或其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替或R1和R2与它们各自所相连的环原子或R2和R3与它们各自所相连的环原子一起形成5至8元环，其中所述环仅由碳原子组成，或这些原子中的1、2或3个被氮、氧或硫原子代替，其中所述环未经取代或独立经-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基、OH、-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基或-O-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，R11和R12各自独立为氢原子；-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基；-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基；-(C<sub>0</sub>-C<sub>4</sub>)-亚烷基-(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基，其中芳基未经取代或独立经-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、OH、-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基或-O-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基单、二或三取代；-(C<sub>0</sub>-C<sub>4</sub>)-亚烷基-(C<sub>4</sub>-C<sub>15</sub>)-Het，其中Het未经取代或独立经卤素、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基、OH、-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基或-O-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基单、二、三、四或五取代；-SO<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>；或-SO<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>；其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，或“N(R11)-R12”和“N(R11)-C(O)-R12”片段中的R11和R12与氮原子“N”或“N-C(O)”基团一起形成形式为5至8元环的环状胺、酰亚胺或内酰胺，所述环状胺、酰亚胺或内酰胺含有至多2个选自N、O和S的额外杂原子，其中所述环未经取代或独立经-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基、OH、-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基或-O-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基单或二取代、其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，R4、R5、R6、R7和R8相同或不同并各自独立为氢原子、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基、OH、-CN、-NO<sub>2</sub>、-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基、-O-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基、-(C<sub>0</sub>-C<sub>4</sub>)-亚烷基-(CO)-N(R21)-R22、-SO<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>、-SO<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>4</sub>)-亚烷基-C(O)-O-R21、卤素、-SF5、-(C<sub>0</sub>-C<sub>4</sub>)-亚烷基-C(O)-R21、-(C<sub>0</sub>-C<sub>4</sub>)-亚烷基-N(R21)-R22、-(C<sub>0</sub>-C<sub>4</sub>)-亚烷基-N(R21)-C(O)-R22、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-亚烷基-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、-(C<sub>0</sub>-C<sub>6</sub>)-亚烷基-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-亚烷基-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、-Si[-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基]<sub>3</sub>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>6</sub>)-亚烷基-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-亚烷基-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基、-(C<sub>0</sub>-C<sub>6</sub>)-亚烷基-O-(C<sub>0</sub>-C<sub>6</sub>)-亚烷基-(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基或-(C<sub>4</sub>-C<sub>15</sub>)-Het，其中烷基、亚烷基和环烷基各自未经取代或独立经以下基团单、二或三取代：-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基；-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基；OH；-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基；-(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基，其中芳基未经取代或独立经卤素、-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基、OH、-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基或-O-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基单、二、三、四或五取代；-(C<sub>4</sub>-C<sub>15</sub>)-Het，其中Het未经取代或独立经卤素、-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基、OH、-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基或-O-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基单、二、三、四或五取代；或-O-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基；其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，或R4和R5与它们各自所相连的环原子、R5和R6与它们各自所相连的环原子、R6和R7与它们各自所相连的环原子或R7和R8与它们各自所相连的环原子一起形成5至8元环，其中所述环仅由碳原子组成，或这些原子中的1、2或3个被氮、氧或硫原子代替，其中所述环未经取代或独立经-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基、OH、-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基或-O-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，R9为氢原子；-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基；-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基；-(C<sub>0</sub>-C<sub>4</sub>)-亚烷基-(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基，其中芳基未经取代或独立经-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、OH、-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基或-O-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基单、二或三取代；或-(C<sub>0</sub>-C<sub>4</sub>)-亚烷基-(C<sub>4</sub>-C<sub>15</sub>)-Het，其中Het未经取代或独立经卤素、-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基、OH、-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基或-O-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基单、二、三、四或五取代；且其中烷基、亚烷基或环烷基中的所有或一些氢原子任选被氟代替，R21和R22各自独立为氢原子；-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基；-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基；-(C<sub>0</sub>-C<sub>4</sub>)-亚烷基-(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基，其中芳基未经取代或独立经-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、OH、-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基或-O-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基单、二或三取代；-(C<sub>0</sub>-C<sub>4</sub>)-亚烷基-(C<sub>4</sub>-C<sub>15</sub>)-Het，其中Het未经取代或独立经卤素、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基、OH、-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基或-O-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基单、二、三、四或五取代；-SO<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>；或-SO<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>；其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，或“N(R21)-R22”和“N(R21)-C(O)-R22”片段中的R21和R22与氮原子“N”或“N-C(O)”基团一起形成形式为5至8元环的环状胺、酰亚胺或内酰胺，所述环状胺、酰亚胺或内酰胺含有至多2个选自N、O和S的额外杂原子，其中所述环未经取代或独立经-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基、OH、-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基或-O-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替。 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