4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羟基丁酸甲酯的制备方法

摘要

本发明公开了一种制备和纯化4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羟基丁酸甲酯的新方法。该方法从价廉易得的L-苹果酸出发，经1位羧基和2位羟基同时官能团保护后，得到中间体I；中间体I选择性还原为中间体醇II；中间体醇II中的羟基再转化为易离去基团，得中间体III；中间体III和腺嘌呤进行亲核取代反应，得到中间体IV；中间体IV在甲醇中于酸或碱的作用下，同时完成保护基脱去和甲酯化，得到4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羟基丁酸甲酯粗品，粗品经重结晶纯化后得到纯品。同现有的制备方法相比，本工艺具有成本低廉、条件温和、反应过程中手性中心不易消旋化、生产效率高等特征，产物的质量和收率都有很大提高，成本大幅度降低，适合于大规模制备。

主权项

1.一种制备4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羟基丁酸甲酯的方法，包括以下步骤：(1)L-苹果酸与保护试剂羰基化合物R₁COR₂或其二醇缩羰基化合物通过亲核取代反应，进行环化，选择性地得到1位羧基和2位羟基官能团被同时保护的中间体I；其中R₁和R₂各自独立地为选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、苯基或对甲氧基苯基；(2)步骤(1)得到的中间体I在选自硼烷试剂或者金属氢化物的还原剂作用下，还原得到中间体醇II，其中中间体I中的4位羧基选择性还原为相应的羟基；(3)步骤(2)得到的中间体醇II与选自对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、三氟乙酰氯、三氯乙酰氯和乙酰氯中的酰氯在碱的作用下通过酯化反应得到中间体III，其中X为甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基、三氟乙酸酯基、三氯乙酸酯基或乙酸酯基；或者中间体醇II和选自三溴化膦、五溴化膦、四溴化碳/三苯基膦和碘/三苯基膦中的卤化试剂发生卤化反应得到中间体III，其中X为溴或者碘取代基；(4)在适当的温度和相转移催化剂催化下，步骤(3)得到的中间体III和腺嘌呤在碱的作用下于适当的溶剂中进行亲核取代反应，得到中间体IV；(5)步骤(4)得到的中间体IV在酸或碱的作用下，于甲醇体系中同时脱去保护基并甲酯化，得到4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羟基丁酸甲酯；或者，其中步骤(3)和(4)由以下步骤代替：步骤(2)得到的中间体醇II和腺嘌呤在膦试剂和偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯作用下，通过Mitsunobu反应得到中间体IV，其中所述的膦试剂为三苯基膦或三烷基膦，其中烷基为C1-C4的短链烷基。