| 主权项 |
[57申请专利范围:1.一种具有式(II)之胰岛素衍生物 其中a)R30+R31一起=OH[式(II)中R30+R31=OH者以式(IIa)表 示或b)R30=Ala,Thr或Ser基,且R31为一羟基或甲酯基,[式 (II)中R30及R31且有如申请专利范围1第项中b)之定义 者以式(IIb)表示]及其生理上可容许之盐类。2.根 据申请专利范围第1项之胰岛素衍生物及其生理上 容许之盐类,其中于式(II) 中R30+R31=OH。3.根据申请 专利范围第1或2项之胰岛素衍生物及其生理上容 许之盐类,其中于 式(II)中之A链与B链(B1-B29)系为人 类、猪或牛胰岛素之顺序,较佳为人类或猪胰岛素 。4.根据申请专利范围第1或2项之胰岛素衍生物, 其具有5.5与9.0间之等电点。5.一种制备如申请专 利范围第1或2项之胰岛素衍生物的方法,其包括 a) 将式(III)或(IV)胰岛素产物其中x=相同或不同之可 以基因编码之L-胺基酸残基,Y=Lys或Arg,n=O或1-60之整 数,R与R=OH或R30与R31定义如同申请专利范围第1项之 式(II)中者,且A与B(1-29)链较佳系具有人类、猪或牛 胰岛素之顺序,特别是人类或猪胰岛素,与赖胺醯 链内切接触,则在Lys残基之c-末端切断此键结,及若 适当,意即当Y=Arg时,亦与胰蛋白或似胰蛋白链内切 末混合,则自B链消除R1-Y部份,而产生(IIa)之AO-Arg-de- B30-胰岛素衍生物,及/或b)关于制备式(IIb)之胰岛素 衍生物,则于赖胺醯肚链内切或似 胰蛋白链内切 存在下,反应式(IIa)之AO+Argde-B30-胰岛素衍生物与式 (V)化合物HR30-R31(V)其中R30与R31定义同如申请专利 范围第1项之式(IIb)中者,且其中存在之自由态COOH 、OH、SH、NH、胍基及/或咪唑官能基,可呈以本身 已知之方法保护之形式,及若适当则接着以本身已 知之方法脱除存在之保护基,或c)于胰蛋白或似胰 蛋白链内切存在下,反应下式(VI)之AO-Arg-de-八(B23-30 )-胰鸟素与下式(VII)化合物其中R30与R31具有定义如 同申请专利范围第1项中关于式(II)之a)及b)中者,对 于存在之自由态COOH、OH、SH、NH、胍基及/或咪唑 官能基,可呈以本身已知之方法保护之形式,及若 适当则接着以本身已知之方法脱除存在之保护基, 或d)将下式(II')胰岛素(衍生物)其中,R30与R31定义如 同申请专利范围第1项之式(IIa/b)者,且其反应性胺 基(于Al-Gly上之胺基除外)系呈以已知方法保护之 形式,与精胺酸反应,此精胺酸 之胺基同样系以已 知方法保护,且其羧基若适当则呈活化形式,及接 着以已知方法脱除存在之保护基团。6.根据申请 专利范围第1或2项之胰岛素衍生物及其生理上容 许盐类,其系作为 供药学组合物用之活性物质,以 治疗糖尿病。7.一种用来治糖尿病之药学组成物, 其含有至少一种根据申请专利范围第1或2项之式( II)胰岛素衍生物及/或至少一种其生理上容许之盐 类,呈溶解,非晶形及/或结晶性形式,较佳系呈非晶 形及/或结晶性形式。8.根据申请专利范围第7项之 药学组成物,其含有至少一种根据申请专利范围第 1项之由式(II)所涵盖之下列胰岛素衍生物AO-Arg-de- B30-人类胰岛素,AO-Arg--人类胰岛素,AO-Arg-B31-Arg-OH- 人类胰岛素及AO-Arg-B31-Arg-B32-Arg-OH-人类胰岛素及 其生理上容许之盐类。9.根据申请专利范围第7或8 项之药学组成物,作成供注射用之溶液或悬浮液时 , 具有pH値在约3.0与9.0之间,较佳为约5.0与8.5之间 。 |
