制备17-羟基-6β,7β;15β,16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羟酸γ-内酯的工业方法和用于该方法的关键中间体

摘要

本发明涉及用于制备式(I)的17-羟基-6β，7β；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-内酯的工业方法，并涉及用于该方法的关键中间体。

主权项

1.用于从已知的式(III)的15α-羟基-雄甾-4-烯-3，17-二酮制备式(I)的17-羟基-6β，7β；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-内酯的工业方法，其特征在于将式(III)的15α-羟基-雄甾-4-烯-二酮用C_1-6烷羧酸的反应性衍生物在15位的羟基上酯化，以生成通式(IV)的15α-酰氧基雄甾-4-烯-3，17-二酮，——其中R代表氢原子或具有1-5个碳原子的烷基——将所述通式(IV)的化合物在酸性催化剂的存在下与在烷基部分中具有1-4个碳原子的原甲酸三烷基酯反应，以给出通式(V)的15α-酰氧基-3-烷氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮，——其中R具有如上定义的相同含义，并且R¹代表具有1-4个碳原子的烷基——将所述的通式(V)的化合物与在二甲亚砜中从三甲基氧化锍盐和碱金属氢氧化物原位制备的三甲基氧化锍亚甲基叶立德反应，以生成通式(VI)的15β，16β-亚甲基-3-烷氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮，——其中R¹具有如上定义的相同含义，将所述的通式(VI)的化合物在锂金属的存在下与2-(2-溴乙基)-1，3-二氧戊环或在烷氧基部分中具有1-4个碳原子的2-(2-溴乙基)-二烷氧基-缩醛反应，以给出通式(VII)的17-羟基-15β，16β-亚甲基-3-烷氧基-17α-孕甾-3，5-二烯-21-甲醛-环状1，2-乙二基缩醛或17-羟基-15β，16β-亚甲基-3-烷氧基-17α-孕甾-3，5-二烯-21-甲醛二烷氧基缩醛，——其中R¹具有如上定义的相同含义，并且R²和R³代表具有1-4个碳原子的烷基或合在一起形成1，2-亚乙基——将所述的通式(VII)的化合物用2，3，5，6-四氯-2，5-环己二烯-1，4-二酮氧化，以形成通式(VIII)的17-羟基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21-甲醛环状1，2-乙二基缩醛或17α-羟基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21-甲醛二烷氧基缩醛，——其中R²和R³具有如上定义的相同含义——将所述的通式(VIII)的化合物a)在酸性介质中环化，以形成通式(IX)的15β，16β-亚甲基-3-氧代-雄甾-4，6-二烯-[17(β-1)螺5′]-全氢呋喃-2′ξ-醇-烷基醚——其中R⁴代表甲基、乙基或丙基，并且～键表示α和β构型——，并且将所述式(IX)的化合物与在二甲亚砜中从三甲基氧化锍盐和碱金属氢氧化物原位制备的三甲基氧化锍亚甲基叶立德反应，或b)与在二甲亚砜中从三甲基氧化锍盐和碱金属氢氧化物原位制备的三甲基氧化锍亚甲基叶立德反应；以给出通式(IXa)的双亚甲基衍生物——其中R²和R³具有如上定义的相同含义，并且～键代示α和β构型——，并且将所述的通式(IXa)的化合物在酸性介质中环化，然后从在任何上述备选的步骤顺序中最终获得的通式(X)的6ξ，7ξ；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-雄甾-4-烯-[17(β-1)螺5′]-全氢呋喃-2′ξ-醇-烷基醚的混合物中——其中R⁴代表甲基、乙基和丙基，并且～键表示α和β构型——，通过色谱法分离6β，7β-异构体，并用琼斯试剂氧化以给出17-羟基-6β，7β；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-内酯，或者将在任何上述备选的步骤顺序中最终获得的通式(X)的6ξ，7ξ；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-雄甾-4-烯-[17(β-1)螺5′]-全氢呋喃-2′ξ-醇-烷基醚的混合物——其中R⁴代表甲基、乙基或丙基，并且～键表示α和β构型——用琼斯试剂氧化，以给出通式(XI)的6ξ，7ξ；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-雄甾-4-烯-[17(β-1)螺5′]-全氢呋喃-2′-酮，——其中～键表示α和β构型——并且从该异构体混合物中分离6β，7β-异构体，并且如果需要将通过任何上述合成途径获得的式(I)的17-羟基-6β，7β；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-内酯通过结晶纯化，。