利奈唑胺及其制剂的制备方法

摘要

本发明利奈唑胺及其制剂的制备方法，具体涉及利奈唑胺原料及其冻干粉针制剂的制备方法，其制备的步骤主要包括：①2(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的合成；②(S)-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺的合成；③3-氟-4-吗啉基硝基苯的合成；④N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺的合成；⑤利奈唑胺的合成；⑥利奈唑胺制剂的制备。本发明制备的注射用利奈唑胺冻干粉针制剂有效的提高药物的稳定性，使得药品的保质期更长、运输更为方便，更有利于其临床应用，且本发明在制备原料利奈唑胺及其冻干粉针制剂的方法上简单、有效、适用于工业化大生产。

主权项

利奈唑胺及其制剂的制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：(一)2(S)‑1‑氨基‑3‑氯‑2‑丙醇盐酸盐合成的各组分重量配比及制备：苯甲醛    10～20份    (S)‑环氧氯丙烷  10～20份乙醇      20～35份    37％的HCl       10～20份25％氨水  10～20份    水              10～20份按各组分的重量配比，将苯甲醛、乙醇、25％氨水混合加入瓶中，再缓慢滴入(S)‑环氧氯丙烷，室温搅拌15～25h，浓缩后，加入37％的HCl及水，在35℃～45℃下搅拌2～4h，分出水层，浓缩，乙醇‑石油醚析晶，抽滤，洗涤，干燥，得白色固体；(二)(S)‑N‑[2‑乙酰氧基‑3‑氯丙基]乙酰胺合成的各组分重量配比及制备：2(2(S)‑1‑氨基‑3‑氯‑2‑丙醇盐酸盐    2～10份CH2Cl2                             10～30份Ac2O                               5～15份吡啶                               2～8份K2CO3的水溶液                      5～10份按各组分的重量配比，将化合物2(2(S)‑1‑氨基‑3‑氯‑2‑丙醇盐酸盐、CH2Cl2、gAc2O加入瓶中，30℃时将吡啶滴入其中，滴加完毕，保温反应15～25h；6℃时，缓慢加入含K2CO3的水溶液，分出有机层，水层用CH2Cl2萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，蒸干溶剂，适量甲苯共沸带水两次，石油醚析晶，乙酸乙酯‑石油醚精制，烘干，得类白色固体；(三)3‑氟‑4‑吗啉基硝基苯合成的各组分重量配比及制备：乙酸乙酯   10～35份    吗啉             2～8份三乙胺     3～7份      3，4‑二氟硝基苯  5～1O份按各组分的重量配比，将乙酸乙酯、吗啉、三乙胺加入瓶中，室温搅拌，缓慢滴加3，4‑二氟硝基苯，室温静置24小时，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂，过滤得黄色固体；(四)N‑苄氧羰基‑3‑氟‑4‑吗啉基苯胺合成的各组分重量配比及制备：3‑氟‑4‑吗啉基硝基苯      7～13份10％Pd/C(钯炭催化剂)     0.5～1.0份甲酸氨                   5～10份丙酮                     140～320份NaHCO3                   2～15份CBZ‑Cl(氯化甲酸苄酯)     2～10份按各组分的重量配比，将化合物3‑氟‑4‑吗啉基硝基苯、10％Pd/C(钯炭催化剂)、甲酸氨、丙酮(70～160份)加入瓶中，45℃～50℃反应2～4h，冷至室温，抽滤，加入丙酮(70‑160份)及NaHCO3，0℃缓慢滴加CBZ‑Cl(氯化甲酸苄酯)，滴加完毕，常温搅拌1～3h，倾入冰水中，抽滤，水洗，干燥，得类白色固体；(五)利奈唑胺合成的各组分重量配比及制备：N‑苄氧羰基‑3‑氟‑4‑吗啉基苯胺         1～5份DMF(二甲基甲酰胺)                    2～6份MeOH                                 0.2～0.5g份1mol·L‑1LiOt‑Bu的THF(四氢呋喃)溶液  10～25份(S)‑N‑[2‑乙酰氧基‑3‑氯丙基]乙酰胺1～3份饱和NH4Cl                        1.5～6.5份饱和食盐水                       20～40份水                               15～45份CH2Cl2                           25～45份按各组分的重量配比，在瓶中，加入化合物N‑苄氧羰基‑3‑氟‑4‑吗啉基苯胺、DMF(二甲基甲酰胺)、MeOH，20℃时，滴加1mol·L‑1LiOt‑Bu的THF(四氢呋喃)溶液，5℃时将化合物(S)‑N‑[2‑乙酰氧基‑3‑氯丙基]乙酰胺加入其中，室温搅拌10～30h；反应完毕，依次加入饱和NH4Cl、水、饱和食盐水、CH2Cl2，分出有机层，水层用CH2Cl2萃取，合并有机层，无水MgSO4干燥，蒸干溶剂，乙酸乙酯‑石油醚析晶，得类白色固体利奈唑胺；(六)利奈唑胺制剂制备的各组分配比及制备利奈唑胺    10～50份增溶剂      5～60份pH值调节剂  适量取利奈唑胺原料置容器中加入注射用水搅拌，加入pH值调节剂调节pH值至5.0～7.0，加入增溶剂搅拌使完全溶解，再用pH值调节剂调节pH值至5.5～6.5，加入适量注射用水，得到每毫升含利奈唑胺10～50mg、增溶剂50～80mg的溶液；所得溶液中按2～8g/l加入药用炭，20‑30℃下搅拌20‑60分钟，过滤脱炭，过滤除菌，定量分装入抗生素瓶并半加塞，放入冷冻干燥设备箱体内进行冷冻干燥；所述的冷冻干燥按照以下方法进行：①预冻：把分装好的待冻干溶液放入冷冻干燥箱体的隔板上进行预冻，降温至‑45～35℃，冷冻保温2‑5小时；②升华干燥：先将冷凝器温度下降至‑40℃，每小时以平均4‑6℃升温速度进行解吸附，该阶段总的时间控制在12‑17小时；③二次干燥：将干燥器箱体板温控制在30‑40℃，制品温度达30‑40℃保持3‑8小时；压塞、轧盖密封，即得本发明的注射用利奈唑胺粉针制剂。