UN COMPUESTO ANTIMICROBIANO, UNA COMPOSICIÓN FARMACEUTICA QUE COMPRENDE DICHO COMPUESTO, UN METODO PARA ADMINISTRAR DICHO COMPUESTO Y SUS USOS

摘要

Procesos para la síntesis de compuestos o sus análogos farmacéuticamente aceptables, formas tautoméricas, estereoisómeros, polimorfas, profármacos, metabolitos, sus sales o solvatos; composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la fórmula (1) y métodos para su uso. Los compuestos de la presente son de utilidad como agentes antimicrobianos eficaces contra un número de patógenos aeróbicos y/o anaeróbicos Gram-positivo y/o Gram negativo, tales como especies de Streptococos, Enterococos, Bacterioides, Clostridium, H influenzae, Moraxella resistentes a múltiples fármacos; organismos ácido resistentes como Mycobacterium tuberculosis, así como especies de Staphylococcus y Enterococcus resistentes al Linezolid. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) sus derivados farmacéuticamente aceptables, formas tautoméricas, esteroisómeros incluidos los isómeros R y S, polimorfos, profármacos, metabolitos, sus sales o solvatos, donde la línea punteada es independientemente un enlace simple o está ausente; cuando la línea punteada es un enlace simple, "A" representa el átomo de carbono y cuando la línea punteada está ausente, "A" es CH o N; Y e Y1 son iguales o diferentes y representan independientemente O ó S; R1 y R2 son iguales o diferentes y representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, haloalquilo C1-12, haloalquenilo C2-12, haloalquinilo C2-12, alcoxi C1-12, haloalcoxi C1-12, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alcoxi C1-6-alquilo C1-3, cicloalquilo C3-20, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo-(CH2)n-, heterociclilo-(CH2)n-, arilo-(CH2)n-, heteroarilo-(CH2)n-, -(CH2)n-C(=Y)NR5R6, -(CH2)n-C(=Y)OR5, -(CH2)n-NR5R6, -(CH2)n-OC(=Y)R5, -(CH2)n-OC(=Y)OR5, -(CH2)n-NOC(=Y)NR5R6, -(CH2)n-N(R5)C(=Y)OR6, -(CH2)n-N(R5)C(=Y)NR5R6, -(CH2)n-N(R5)C(=Y)R6, -(CH2)n-N(R5)C(=Y)R5, -(CH2)n-YR5 (en el que cada grupo de metileno se puede sustituir por uno o más átomos de halógeno), -C(=Y)NR5R6, -OC(=Y)R5, -OC(=Y)NR5R6, -C(=Y)OR5, -OR5, -OC(=Y)OR5, -SR5, -NO2, -NR5R6, -N(R5)C(=Y)R6, -N(R5)-C(=Y)OR5, o -N(R5)C(=Y)NR5R6, cada uno de los cuales se puede opcionalmente sustituir en cualquier posición disponible por uno o más sustituyentes Ra; o R1 y R2 pueden conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos formar un anillo monocíclico de 3 a 10 miembros, parcialmente insaturado o saturado que puede contener de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, S o N; el anillo así formado se puede fusionar con uno o dos anillos seleccionados independientemente del grupo que comprende un anillo de arilo, un anillo de cicloalquilo, un anillo de heterociclilo o un anillo de heteroarilo monocíclico, el anillo así formado opcionalmente se puede sustituir en cualquier posición disponible por uno o más sustituyentes Ra; R3 representa hidrógeno, alquilo C1-12, alquenilo C1-12, alquinilo C2-12, haloalquilo C1-12, haloalquenilo C2-12, haloalquinilo C2-12, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alcoxi C1-6-alquilo C1-3,, cicloalquilo C3-20, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo-(CH2)n-, heterociclilo-(CH2)n-, arilo-(CH2)n-, heteroarilo-(CH2)n-, -(CH2)n-YR5, -(CH2)n-C(=Y)R5, -(CH2)n-NR5R6, -(CH2)n-C(=Y)NR5R6, -(CH2)n-C(=Y)OR5, -(CH2)n-OC(=Y)R5, -(CH2)n-OC(=Y)OR5, -(CH2)n-N(R5)C(=Y)R6, -(CH2)n-N(R5)C(=Y)OR6, -(CH2)n-N(R5)C(=Y)NR5R6, -(CH2)n-OC(=Y)NR5R6, -(CH2)n-N(R5)C(=Y)R6, (donde cada grupo de metileno se puede sustituir por uno o más átomos de halógeno), cada uno de los cuales se pueden sustituir opcionalmente en cualquier posición disponible por uno u más sustituyentes Ra; R4 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, haloalquilo C1-12, haloalquenilo C2-12, haloalquinilo C2-12, haloalcoxi C1-12, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alcoxi C1-6-alquilo C1-3, cicloalquilo C3-20, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -C(=Y)NR5R6, -C(=Y)OR5, -NR5R6, -NR5C(=Y)R6, -C(=Y)R5, -O(C=Y)R5, -OC(=Y)OR5, -OC(=Y)NR5R6, -OR5, -(CH2)n-OR5, -SR5, -NO2, -N(R5)C(=Y)OR6, o -N(R5)C(=Y)NR5R6, cada uno de los cuales se puede opcionalmente sustituir en cualquier posición disponible por uno o más sustituyentes Ra; Z representa alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, haloalquilo C1-12, haloalquenilo C2-12, haloalquinilo C2-12, alcoxi C1-12, haloalcoxi C1-12, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alcoxi C1-6-alquilo C1-3,, -cicloalquilo C3-20, heterociclilo, arilo, heteroarilo, n-cicloalquilo-(CH2)n-, n-heterociclilo-(CH2)n-, n-arilo-(CH2)n-, n-heteroarilo-(CH2)n-, N3-(CH2)n-, n-NCS-(CH2)n-, -C(=Y)R5, -C(=Y)OR6, -C(=Y)NR5R6, -OC(=Y)OR5, -(CH2)n-YR5, -(CH2)n-OP(=O)R5R6, -(CH2)n-NHP(=O)R5R6, -(CH2)n-OC(=Y)R5, -(CH2)n-OC(=Y)OR5, -(CH2)n-C(=Y)R5, -(CH2)n-C(=Y)NR5R6, -(CH2)n-OC(=Y)NR5R6, -(CH2)n-C(=Y)OR5, -(CH2)n-NR5R6, -(CH2)n-NR5C(=Y)R6, -(CH2)n-NR5C(=Y)OR6, -(CH2)n-NR5C(=Y)NR5R6, -(CH2)n-NR5S(O)dR6, (en el que cada grupo de metileno se puede sustituir por uno o más átomos de halógeno), cada uno de los cuales se pueden opcionalmente sustituir en cualquier posición disponible por uno o más sustituyentes Ra; T, U V y W son iguales o diferentes y representan independientemente hidrógeno o halógeno; R5 y R6 con iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, haloalquilo C1-12, haloalquenilo C2-12, haloalquinilo C2-12, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, cicloalquilo-(CH2)n-, n-heterociclilo-(CH2)n-, n-arilo-(CH2)n-, n-heteroarilo-(CH2)n-, cada uno de los cuales se puede opcionalmente sustituir en cualquier posición disponible con halógeno, hidroxilo, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, alcoxi C1-12, alquilcarbonilo C1-12, alcoxicarbonilo C1-12, cicloalquilo C3-8, haloalquilo C1-12, haloalcoxi C1-12, haloalquenilo C2-12, arilo, heterociclilo, heteroarilo, arilo-(CH2)n-, heterociclilo-(CH2)n-, heteroarilo-(CH2)n-, cicloalquilo-(CH2)n-, -CN, -OR7, -NO2, -NR7R8, -N(R7)C(=Y)R8, -N(R7)C(=Y)OR8, -N(R7)C(=Y)NR7R8, -C(=Y)R7, -C(=Y)NR7R8, -OC(=Y)R7, -OC(=Y)NR7R8, -C(=Y)OR7, -OC(=Y)OR7, -sR7, -S(O)dR7, -SO2NR7R8, -NR7SO2R8, -OP(=O)R7R8, -NHP(=O)R7R8, o -P(=O)R7R8, o R5 y R6 se pueden unir conjuntamente con el heteroátomo al que se unen para formar un anillo heterocíclico o un anillo heteroarilo que además puede contener de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, el anillo formado opcionalmente se puede sustituir con uno o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, haloalquilo C1-12, haloalquenilo C2-12, haloalquinilo C2-12, alcoxi C1-12, haloalcoxi C1-12, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alcoxi C1-6-alquilo C1-3,, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo-(CH2)n-, heterociclilo-(CH2)n-, arilo-(CH2)n-, heteroarilo-(CH2)n-, alquilcarbonilo C1-12, alcoxicarbonilo C1-12, -CN, -OR7, -CF3, -OCF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -NO2, -NR7R8, -N(R7)C(=Y)R8, -N(R7)C(=Y)OR8, -N(R7)C(=Y)NR7R8, -C(=Y)R7, -C(=Y)NR7R8, -OC(=Y)R7, -OC(=Y)NR7R8, -OC(=Y)OR7, -C(=Y)OR7, -SR7, -S(O)dR7, -SO2NR7R8, -NR7SO2R8, -OP(=O)R7R8, -NHP(=O)R7R8, o -P(O)R7R8, el anillo así formado se puede además fusionar con anillos saturados o insaturados de 3 a 7 miembros, que puede contener de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, el anillo formado opcionalmente se puede sustituir en cualquier posición disponible por uno o más sustituyentes Ra; Ra se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, haloalquilo C1-12, haloalquenilo C2-12, haloalquinilo C2-12, oxo, alcoxi C1-12, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alcoxi C1-6-alquilo C1-3,, haloalcoxi C1-12, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo-(CH2)n-, heterociclilo-(CH2)n-, arilo-(CH2)n-, heteroarilo-(CH2)n-, alquilcarbonilo C1-12, alcoxicarbonilo C1-12, -CN, -YR7, -(CH2)n-YR7, -NO2, =NOR7, -NR7R8, -N(R7)C(=Y)R8, -N(R7)C(=Y)OR8, -N(R7)C(=Y)NR7R8, -C(=Y)R7, -C(=Y)NR7R8, -OC(=Y)R7, -OC(=Y)NR7R8, -C(=Y)OR7, -OC(=Y)OR7, -SR7, -S(O)dR7, -SO2NR7R8, -OP(=O)R7R8, -NHP(=O)R7R8, -(CH2)n-CN, -YR7, -(CH2)n-YR7, -NO2, =NOR7, -(CH2)n-NR7R8, -(CH2)n-NR7C(=Y)R8, -(CH2)n-NR7C(=Y)OR8, -(CH2)n-NR7C(=Y)NR7R8, -(CH2)n-C(=Y)R7, -(CH2)n-C(=Y)NR7R8, -(CH2)n-OC(=Y)R7, -(CH2)n-OC(=Y)NR7R8, -(CH2)n-C(=Y)OR7, -(CH2)n-OC(=Y)OR7, -(CH2)n-SR7, -(CH2)n-S(O)dR7, -(CH2)n-SO2NR7R8, -(CH2)n-OP(=O)R7R8, -(CH2)n-NHP(=O)R7R8, o -(CH2)n-P(O)R7R8; cada uno de los que opcionalmente se puede sustituir en cualquier posición disponible por uno o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, haloalquilo C1-12, haloalquenilo C2-12, haloalquinilo C2-12, oxo, alcoxi C1-12, haloalcoxi C1-12, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alcoxi C1-6-alquilo C1-3,, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo-(CH2)n-, heterociclilo-(CH2)n-, arilo-(CH2)n-, heteroarilo-(CH2)n-, alquilcarbonilo C1-12, alcoxicarbonilo C1-12, -CN, -OR9, -(CH2)NOR9, -CF3, -NO2, -NR9R10, -N(R9)C(=Y)R10, -N(R9)C(=Y)OR10, -N(R9)C(=Y)NR9R10, -C(=Y)R9, -C(=Y)NR9R10, -OC(=Y)R9, -OC(=Y)NR9R10, -OC(=Y)OR9, -C(=Y)OR9, -SR9, -S(O)dR9, -SO2NR9R10, -NR9SO2R10, -OP(=O)R9R10, -NHP(=O)R9R10, -P(O)R9R10, -(CH2)n-CN, -OR9, -(CH2)n-OR9, -CF3, -NO2, -(CH2)n-NR9R10, -(CH2)n-NR9C(=Y)R10, -(CH2)n-NR9C(=Y)OR10, -(CH2)n-NR9C(=Y)NR9R10, -(CH2)n-C(=Y)R9, -(CH2)n-C(=Y)NR9R10, -(CH2)n-OC(=Y)R9, -(CH2)n-OC(=Y)NR9R10, -(CH2)n-OC(=Y)OR9, -(CH2)n-C(=Y)OR9, -(CH2)n-SR9, -(CH2)n-S(O)dR9, -(CH2)n-SO2NR9R10, -(CH2)n-NR9S(O)2R10, -(CH2)n-OP(=O)R9R10, -(CH2)n-NHP(=O)R9R10, o -(CH2)n-P(O)R9R10; R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, haloalquilo C1-12, haloalquenilo C2-12, haloalquinilo C2-12, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo-(CH2)n-, heterociclilo-(CH2)n-, arilo-(CH2)n-, o heteroarilo-(CH2)n-, cada uno de los cuales se puede opcional