γ分泌酶调节剂

摘要

本发明提供了新的化合物，其为γ分泌酶的调节剂。该化合物具有式(I)：。还公开了调节γ分泌酶活性的方法和使用该式(I)的化合物治疗阿尔茨海默氏病的方法。

主权项

1.式(I)的化合物：选自化合物：或其药学上可接受的盐，酯，或溶剂合物，其中：G¹，G²，G³，G⁴，W，R¹，环(A)，环(E)，环(F)，G⁵，G⁶，G⁷，R⁹，和R¹⁰独立地被选择；式中的字母(A)，(E)和(F)是表示该环的参考字母；在G¹和G²之间的虚线代表任选的键；数字(1)，(2)，(3)，(4)，和(5)是表示该环(A)的位置的参考数字；G⁴是在位置(1)，G³是在位置(2)，G²是在位置(3)，G¹是在位置(4)和该N是在位置(5)；当G⁵结合至G⁴(式IA)时，则G⁴是-C-，和当G⁵结合至G³(式IB)时，则G³是-C-；在所述环(E)中：(a)G³是C，和G⁴是C，或(b)G³是N和G⁴是C和在G³和G⁴之间的该双键被互变异构化至环(E)，在所述环(F)中：(a)G³是C，和G⁴是C，或(b)G⁴是N和G³是C和在G³和G⁴之间的该双键被互变异构化至环(F)；所述环(E)或(F)是4至10元杂芳基，芳基，环烯基，或杂环烯基环；当所述环(E)或(F)是杂环烯基环或杂芳基环时，所述环任选地包括至少一个选自-NR²-，-O-，-S-，-S(O)-，和-S(O)₂-的其它杂原子；所述环(E)或(F)任选地被1至6个独立选择的R²¹取代基所取代；d是0或1；m是0至6；n是1至5；p是0至5；q是0，1或2，和各q独立地被选择；r是1至3；t是1或2；W选自：-C(O)-，-S(O)₂-，-S(O)-，和-C(＝NR²)-；G¹选自：直接键，-O-，-S-，-C(R²¹)_q-，-N(R²)_d-，-C(O)-，S(O)，S(O)₂，-C(N(R²)₂)-(其中各R²独立地被选择)，和-C(＝NR²)-；和条件是：(1)当在G¹和G²之间的任选的键不存在时则G¹不是-C(N(R²)₂)-；和(2)当在G¹和G²之间的任选的键存在时则：(a)-C(R²¹)_q基团的q是0或1(和当q是0时则在该碳上有H)，和(b)-N(R²)_d-基团的d是0(和由于在G¹和G²之间的该双键，在该N上没有H；和(c)G¹不是直接键，-O-，-S-，-C(O)-，-C(＝NR²)-，-S(O)₂-，或-S(O)-；G²选自：直接键，-O-，-S-，-C(R²¹)_q，-N(R²)_d-，-C(O)-，S(O)，S(O)₂，-C(N(R²)₂)-(其中各R²独立地被选择)，和-C(＝NR²)-；和条件是：(1)当在G¹和G²之间的任选的键不存在时则G²不是-C(N(R²)₂)-；和(2)当在G¹和G²之间任选的键存在时，则：(a)-C(R²¹)_q基团的q是0或1(和当q是0时则在该碳上有H)，和(b)-N(R²)_d-基团的d是0；和(c)G²不是直接键，-O-，-S-，-C(O)-，-C(＝NR²)-)-，-S(O)₂-，或-S(O)-；G⁵选自：直接键，CH，-C(R²¹)_q，-N(R²)_d，-O-，-S-，-S(O)_t；-C(O)-，-(C＝NR²)-，-CHR³，C(R⁴)₂，-CF₂-，-N(R²)-，-CR⁴(OH)-，-CR⁴(OR⁴)-，环烷基，和杂环烷基；G⁶选自：C，CR³，和N；G⁷选自：直接键，-C(O)-，-(C＝NR²)-，-CHR³-，C(R⁴)₂，-CF₂-，-N(R²)-，-O-，-S-，-S(O)_t，-CR⁴(OH)-，-CR⁴(OR⁴)-，-C＝C-，炔基，-(CH₂)_rN(R²)-，-(CHR⁴)_rN(R²)-，-(C(R⁴)₂)_rN(R²)-，-N(R²)(CH₂)_r-，-N(R²)(CHR⁴)_r-，-N(R²)(C(R⁴)₂)_r-，-(CH₂)_r-O-，-(CHR⁴)_r-O-，-(C(R⁴)₂)_r-O-，-O-(CH₂)_r-，-O-(CHR⁴)_r-，-O-(C(R⁴)₂)_r-，-C(O)NR⁵-，-O-C(O)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-NR⁵-，-NR⁵C(O)-，-(CH₂)_rNR⁵-C(O)-，-(CHR⁴)_rNR⁵-C(O)-，-(C(R⁴)₂)_rNR⁵-C(O)-，-C(O)NR⁵(CH₂)_r-，-C(O)NR⁵(CHR⁴)_r-，-C(O)NR⁵(C(R⁴)₂)_r-，-NR⁵S(O)_t-，-(CH₂)_rNR⁵S(O)_t-，-(CHR⁴)_rNR⁵S(O)_t-，-(C(R⁴)₂)_rNR⁵S(O)_t-，-S(O)_tNR⁵，-S(O)_tNR⁵(CH₂)_r-，-S(O)_tNR⁵(CHR⁴)_r-，-S(O)_tNR⁵(C(R⁴)₂)_r-，-NR⁵-C(O)-O-，-NR⁵-C(O)-NR⁵-，-NR⁵-S(O)_t-NR⁵-，-NR⁵-C(＝NR²)-NR⁵-，-NR⁵-C(＝NR²)-O-，-O-C(＝NR²)-NR⁵-，-C(R⁴)＝N-O-，-O-N＝C(R⁴)-，-O-C(R⁴)＝N-，-N＝C(R⁴)-O-，-(CH₂)₂-，-(C(R⁴)₂)₂-，-(CHR⁴)₂-，-(CH₂)₃-，-(C(R⁴)₂)₃-，-(CHR⁴)₃-，环烷基，和杂环烷基；条件是该G¹，G²，G³，和G⁴部分的0至2个是-N(R²)_d-和各R²独立地被选择和各d独立地被选择，和条件是环(A)不具有三个连续的环氮原子；R¹选自：烷基-，烯基-，炔基-，芳基-，芳基烷基-，烷基芳基-，环烷基-，环烯基，环烷基烷基-，稠合的苯并环烷基，稠合的苯并杂环烷基，稠合的杂芳基环烷基，稠合的杂芳基杂环烷基，稠合的环烷基芳基，稠合的杂环烷基芳基，稠合的环烷基杂芳基，稠合的杂环烷基杂芳基，稠合的苯并环烷基烷基，稠合的苯并杂环烷基烷基，稠合的杂芳基环烷基烷基，稠合的杂芳基杂环烷基烷基，稠合的环烷基芳基烷基，稠合的杂环烷基芳基烷基，稠合的环烷基杂芳基烷基，稠合的杂环烷基杂芳基烷基，杂芳基-，杂芳基烷基-，杂环基-，杂环烯基，-和杂环基烷基-；其中各所述烷基-，烯基-和炔基-，芳基-，芳基烷基-，烷基芳基-，环烷基-，环烯基-，环烷基烷基-，稠合的苯并环烷基，稠合的苯并杂环烷基，稠合的杂芳基环烷基，稠合的杂芳基杂环烷基，稠合的环烷基芳基，稠合的杂环烷基芳基，稠合的环烷基杂芳基，稠合的杂环烷基杂芳基，稠合的苯并环烷基烷基，稠合的苯并杂环烷基烷基，稠合的杂芳基环烷基烷基，稠合的杂芳基杂环烷基烷基，稠合的环烷基芳基烷基，稠合的杂环烷基芳基烷基，稠合的环烷基杂芳基烷基，稠合的杂环烷基杂芳基烷基，杂芳基-，杂芳基烷基-，杂环基-，杂环烯基和杂环基烷基-R¹基团任选地被1-5个独立选择的R²¹基团取代；各R²独立地选自：H，-OH，-O-烷基，-O-(卤基取代的烷基)，-NH(R⁴)，-N(R⁴)₂，-NH₂，-S(O)R⁴，-S(O)(OR⁴)，-S(O)₂R⁴，-S(O)₂(OR⁴)，-S(O)NHR⁴，-S(O)N(R⁴)₂，-S(O)NH₂，-S(O)₂NHR⁴，-S(O)₂N(R⁴)₂，-S(O)₂NH₂，-CN，-C(O)₂R⁴，-C(O)NHR⁴，-C(O)N(R⁴)₂，-C(O)NH₂，-C(O)R⁴，未取代的芳基，取代的芳基，未取代的杂芳基，取代的杂芳基，未取代的烷基，取代的烷基，未取代的芳基烷基-，取代的芳基烷基-，未取代的杂芳基烷基-，取代的杂芳基烷基-，未取代的烯基，取代的烯基，未取代的炔基，取代的炔基，未取代的环烷基，和取代的环烷基，其中所述取代的芳基，杂芳基，烷基，芳基烷基-，杂芳基烷基-，烯基，炔基和环烷基基团被1至5个独立选择的R²¹基团取代；R³选自：H，-OH，卤基，-O-烷基，-O-(卤基取代的烷基)，-NH(R⁴)，-N(R⁴)₂，-NH₂，-S(R⁴)，-S(O)R⁴，-S(O)(OR⁴)，-S(O)₂R⁴，-S(O)₂(OR⁴)，-S(O)NHR⁴，-S(O)N(R⁴)₂，-S(O)NH₂，-S(O)₂NHR⁴，-S(O)₂N(R⁴)₂，-S(O)₂NH₂，-CN，-C(O)₂R⁴，-C(O)NHR⁴，-C(O)N(R4)₂，-C(O)NH₂，-C(O)R⁴，未取代的芳基，取代的芳基，未取代的杂芳基，取代的杂芳基，未取代的烷基，取代的烷基，未取代的芳基烷基-，取代的芳基烷基-，未取代的杂芳基烷基-，取代的杂芳基烷基-，未取代的烯基，取代的烯基，未取代的炔基，取代的炔基，未取代的环烷基，和取代的环烷基，其中所述取代的芳基，杂芳基，烷基，芳基烷基-，杂芳基烷基-，烯基，炔基和环烷基基团被1至5个独立选择的R²¹基团取代；各R⁴独立地选自：未取代的芳基，取代的芳基，未取代的杂芳基，取代的杂芳基，未取代的烷基，取代的烷基，未取代的芳基烷基-，取代的芳基烷基-，未取代的杂芳基烷基-，取代的杂芳基烷基-，未取代的烯基，取代的烯基，未取代的炔基，取代的炔基，未取代的环烷基，和取代的环烷基，其中所述取代的芳基，杂芳基，烷基，芳基烷基-，杂芳基烷基-，烯基，炔基和环烷基基团被1至5个独立选择的R²¹基团取代；各R⁵独立地选自：H，未取代的烷基，取代的烷基，未取代的烯基，取代的烯基，未取代的炔基，取代的炔基，未取代的环烷基，取代的环烷基，未取代的芳基，取代的芳基，未取代的杂芳基和取代的杂芳基；其中所述取代的基团被一个或多个(例如1至5个)独立选自R²的取代基取代；各R⁶独立地选自：H，卤基，-CF₃，-O-烷基，-O-(卤基取代的烷基)，-S(O)R⁴，-S(O)(OR⁴)，-S(O)NHR⁴，-S(O)N(R⁴)₂(其中各R⁴独立地被选择)，-S(O)NH₂，-S(O)₂NHR⁴，-S(O)₂N(R⁴)₂(其中各R⁴独立地被选择)，-S(O)₂NH₂，-C(＝NOR²⁴)R²⁵，和-S(O)₂R²⁴；-CN，-C(O)₂R⁴，-C(O)NHR⁴，-C(O)N(R⁴)₂(其中各R⁴独立地被选择)，-C(O)NH₂，-C(O)R⁴，未取代的芳基，取代的芳基，未取代的杂芳基，取代的杂芳基，未取代的烷基，取代的烷基，未取代的芳基烷基-，取代的芳基烷基-，未取代的杂芳基烷基-，取代的杂芳基烷基-，未取代的烯基，取代的烯基，未取代的炔基，取代的炔基，未取代的环烷基，和取代的环烷基，其中所述取代的芳基，杂芳基，烷基，芳基烷基-，杂芳基烷基-，烯基，炔基和环烷基基团被1至5个独立选择的R²¹基团取代；R⁹选自：芳基烷氧基-，杂芳基烷氧基-，芳基烷基氨基-，杂芳基烷基氨基-，芳基，芳基烷基-，杂芳基，杂芳基烷基-，杂环基，杂环烯基，和杂环基烷基-，其中各所述R⁹芳基烷氧基-，杂芳基烷氧基-，芳基烷基氨基-，杂芳基烷基氨基-，芳基，芳基烷基-，杂芳基，杂芳基烷基-，杂环基，杂环烯基，和杂环基烷基-任选地被1-5个独立选择的R²¹基团取代；R¹⁰选自：芳基-(例如苯基)，杂芳基-(例如吡啶基)，环烷基-，环烯基，环烷基烷基-，杂环基-，杂环烯基-，杂环基烷基-，杂环基烯基-，稠合的苯并环烷基-(即苯并稠合的环烷基-)，稠合的苯并杂环烷基-(即苯并稠合的杂环烷基-)，稠合的杂芳基环烷基-(即杂芳基稠合的环烷基-)，稠合的杂芳基杂环烷基-(即杂芳基稠合的杂环烷基-)，稠合的环烷基芳基(即环烷基稠合的芳基-)，稠合的杂环烷基芳基-(即杂环烷基稠合的芳基-)，稠合的环烷基杂芳基-(即环烷基稠合的杂芳基-)，稠合的杂环烷基杂芳基-(即杂环烷基稠合的杂芳基-)，其中X选自：O，-N(R¹⁴)-和-S-；和其中各所述R¹⁰部分任选地被1-5个独立选择的R²¹基团取代；或R⁹和R¹⁰被连接到一起形成稠合的三环系统，其中R⁹和R¹⁰如上所定义和该连接R⁹和R¹⁰的环是烷基环，或杂烷基环，或芳基环，或杂芳基环，或烯基环，或杂烯基环(例如，该三环系统由连接与将R⁹和R¹⁰结合到一起的原子相邻的原子而形成)；R¹⁴选自H，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，环烯基，杂环基，杂环烯基，杂环基烷基，杂环基烯基-，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，-CN，-C(O)R¹⁵，-C(O)OR¹⁵，-C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)，-S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)，-S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶)，-C(＝NOR¹⁵)R¹⁶，和-P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶)；R^15A和R^16A独立地选自烷基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳基环烷基，芳基杂环基，(R¹⁸)_n-烷基，(R¹⁸)_n-环烷基，(R¹⁸)_n-环烷基烷基，(R¹⁸)_n-杂环基，(R¹⁸)_n-杂环基烷基，(R¹⁸)_n-芳基，(R¹⁸)_n-芳基烷基，(R¹⁸)_n-杂芳基和(R¹⁸)_n-杂芳基烷基；或R¹⁵，R¹⁶和R¹⁷独立地选自H，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳基环烷基，芳基杂环基，(R¹⁸)_n-烷基，(R¹⁸)_n-环烷基，(R¹⁸)_n-环烷基烷基，(R¹⁸)_n-杂环基，(R¹⁸)_n-杂环基烷基，(R¹⁸)_n-芳基，(R¹⁸)_n-芳基烷基，(R¹⁸)_n-杂芳基和(R¹⁸)_n-杂芳基烷基；各R¹⁸独立地选自烷基，烯基，炔基，芳基，芳基烷基，芳基烯基，芳基炔基，-NO₂，卤基，杂芳基，HO-烷基氧基烷基，-CF₃，-CN，烷基-CN，-C(O)R¹⁹，-C(O)OH，-C(O)OR¹⁹，-C(O)NHR²⁰，-C(O)NH₂，-C(O)NH₂-C(O)N(烷基)₂，-C(O)N(烷基)(芳基)，-C(O)N(烷基)(杂芳基)，-SR¹⁹，-S(O)₂R²⁰，-S(O)NH₂，-S(O)NH(烷基)，-S(O)N(烷基)(烷基)，-S(O)NH(芳基)，-S(O)₂NH₂，-S(O)₂NHR¹⁹，-S(O)₂NH(杂环基)，-S(O)₂N(烷基)₂，-S(O)₂N(烷基)(芳基)，-OCF₃，-OH，-OR²⁰，-O-杂环基，-O-环烷基烷基，-O-杂环基烷基，-NH₂，-NHR²⁰，-N(烷基)₂，-N(芳基烷基)₂，-N(芳基烷基)-(杂芳基烷基)，-NHC(O)R²⁰，-NHC(O)NH₂，-NHC(O)NH(烷基)，-NHC(O)N(烷基)(烷基)，-N(烷基)C(O)NH(烷基)，-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)，-NHS(O)₂R²⁰，-NHS(O)₂NH(烷基)，-NHS(O)₂N(烷基)(烷基)，-N(烷基)S(O)₂NH(烷基)和-N(烷基)S(O)₂N(烷基)(烷基)；或在相邻碳上的两个R¹⁸部分可以连接到一起形成R¹⁹选自：烷基，环烷基，芳基，芳基烷基和杂芳基烷基；R²⁰选自：烷基，环烷基，芳基，卤基取代的芳基，芳基烷基，杂芳基和杂芳基烷基；各R²¹独立地选自：烷基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，环烯基，杂环烷基，＝O，＝N-R²，杂环烷基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤基，-CN，-OR¹⁵，-C(O)R¹⁵，-C(O)OR¹⁵，-C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)，-SR¹⁵，-P(O)(CH₃)₂，-SO(＝NR¹⁵)R¹⁶-，-SF₅，-OSF₅，-Si(R^15A)₃，其中各R^15A是独立选择的-S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)，-CH(R¹⁵)(R¹⁶)，-S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶)，-C(＝NOR¹⁵)R¹⁶，-P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶)，-N(R¹⁵)(R¹⁶)，-烷基-N(R¹⁵)(R¹⁶)，-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶，-CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶，-CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)，-CH₂-R¹⁵；-CH₂N(R¹⁵)(R¹⁶)，-N(R¹⁵)S(O)R^16A，-N(R¹⁵)S(O)₂R^16A，-CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R^16A，-N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷)，-N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)，-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)，-CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)，-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶，-CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶，-S(O)R^15A，＝NOR¹⁵，-N₃，-NO₂，-S(O)₂R¹¹⁵，-O-N＝C(R⁴)₂(其中各R⁴独立地被选择)，和-O-N＝C(R⁴)₂，其中R⁴与它们所结合的碳原子一起形成5至10元环，所述环任选地含有1至3个选自如下的杂原子：-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)₂-，和-NR²-；其中各所述烷基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烷基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，和杂芳基烷基R²¹基团任选地被1至5个独立选择的R²²基团取代；各R²²基团独立地选自烷基，环烷基，环烯基，杂环烷基，芳基，杂芳基，卤基，-CF₃，-CN，-OR¹⁵，-C(O)R¹⁵，-C(O)OR¹⁵，-烷基-C(O)OR¹⁵，C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)，-SR¹⁵，-S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)，-S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶)，-C(＝NOR¹⁵)R¹⁶，-P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶)，-N(R¹⁵)(R¹⁶)，-烷基-N(R¹⁵)(R¹⁶)，-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶，-CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶，-N(R¹⁵)S(O)R^16A，-N(R¹⁵)S(O)₂R^16A，-CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R^16A，-N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷)，-N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)，-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)，-CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)，-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶，-CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶，-N₃，＝NOR¹⁵，-NO₂，-S(O)R^15A和-S(O)₂R^15A；和条件是：环(A)并不具有在该环中的任何-S-S-，-S-S(O)-，-S-S(O)₂-，-S(O)-S(O)-，-S(O)-S(O)₂-，或-S(O)₂-S(O)₂-键；环(A)并不具有在该环中的任何-O-O-键；环(A)并不具有在该环中的任何-O-S-，-O-S(O)-，或-O-S(O)₂-键；环(A)并不具有在该环中的任何-N-S-N-键；环(A)并不具有在该环中的任何-N-O-N-键；和环(A)并不具有在该环中的三个连续的氮原子。