制备吡啶酮衍生物的方法

摘要

本发明描述了制备式(I)化合物的途径其中X、R¹、R²、R⁷、R⁸和R⁹如说明书中所定义。还描述和主张了用于该途径的工艺步骤和在该途径期间制备的新中间体。式(I)的化合物用于制备药物化合物，尤其是MEK的抑制剂，用于治疗高增殖疾病例如癌症和炎症性的病症。

主权项

1.制备式(I)化合物或其可药用盐的方法其中R⁷是甲基或乙基，两个都任选被一个或多个氟原子取代，R¹、R²、R⁸和R⁹独立地是氢，羟基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲基，氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，叠氮基，-SR²¹，-OR²³，-C(O)R²³，-C(O)OR²³，-NR²⁴C(O)OR²⁶，-OC(O)R²³，-NR²⁴SO₂R²⁶，-SO₂NR²³R²⁴，-NR²⁴C(O)R²³，-C(O)NR²³R²⁴，-NR²⁵C(O)NR²³R²⁴，-NR²⁵C(NCN)NR²³R²⁴，-NR²³R²⁴，C_1-10烷基，C_2-10烯基，C_2-10炔基，C_3-10环烷基，C_3-10环烷基烷基，-S(O)_jC_1-6烷基，-S(O)_j(CR²⁴R²⁵)_m-芳基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基，杂环基烷基，-O(CR²⁴R²⁵)_m芳基，-NR²⁴(CR²⁴R²⁵)_m-芳基，-O(CR²⁴R²⁵)_m-杂芳基，-NR²⁴(CR²⁴R²⁵)_m-杂芳基，-O(CR²⁴R²⁵)_m-杂环基或-NR²⁴(CR²⁴R²⁵)_m-杂环基，其中任何所述烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基部分任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：氧代(条件是，它不在芳基或杂芳基上取代)，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，叠氮基，-NR²⁴SO₂R²⁶，-SO₂NR²³R²⁴，-C(O)R²³，-C(O)OR²³，-OC(O)R²³，-NR²⁴C(O)OR²⁶，-NR²⁴C(O)R²³，-C(O)NR²³R²⁴，-NR²³R²⁴，-NR²⁵C(O)NR²³R²⁴，-NR²⁵C(NCN)NR²³R²⁴，-OR²³，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基(allcyl)，和其中所述芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基(allcyl)，杂环基和杂环基烷基环可以进一步被一个或多个选自下列的基团取代：卤素，羟基，氰基，硝基，叠氮基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，C_1-4烷基，C_2-4烯基，C_2-4炔基，C_3-6环烷基，C_3-6杂环烷基，NR²³R²⁴和OR²³；其中R²³是氢，三氟甲基，C_1-10烷基，C_2-10烯基，C_2-10炔基，C_3-10环烷基，C_3-10环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基，杂环烷基，磷酸根或氨基酸残基，其中任何所述烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基部分任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：氧代(条件是，它不在芳基或杂芳基上取代)，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，叠氮基，-NR²¹SO₂R²⁹，-SO₂NR²¹R²⁸，-C(O)R²¹，C(O)OR²¹，-OC(O)R²¹，-NR²¹C(O)OR²⁹，-NR²¹C(O)R²⁸，-C(O)NR²¹R²⁸，-SR²¹，-S(O)R²⁹，-SO₂R²⁹，-NR²¹R²⁸，-NR²¹C(O)NR²⁸R³⁰，-NR²¹C(NCN)NR²⁸R³⁰，-OR²¹，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基，或R²³和R²⁴与它们相连接的原子一起形成4至10元碳环、杂芳基或杂环，其中任何所述碳环、杂芳基或杂环任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，叠氮基，-NR²¹SO₂R²⁹，-SO₂NR²¹R²⁸，-C(O)R²¹，-C(O)OR²¹，-OC(O)R²¹，-NR²¹C(O)OR²⁹，-NR²¹C(O)R²⁸，-C(O)NR²¹R²⁸，-SR²¹，-S(O)R²⁹，-SO₂R²⁹，-NR²¹R²⁸，-NR²¹C(O)NR²⁸R³⁰，-NR²¹C(NCN)NR²⁸R³⁰，-OR²¹，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基；R²⁴和R²⁵独立地是氢或C_1-6烷基；或R²⁴和R²⁵与它们相连接的原子一起形成4至10元碳环、杂芳基或杂环，其中所述烷基或任何所述碳环、杂芳基和杂环任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，叠氮基，-NR²¹SO₂R²⁹，-SO₂NR²¹R²⁸，-C(O)R²¹，C(O)OR²¹，-OC(O)R²¹，-NR²¹C(O)OR²⁹，-NR²¹C(O)R²⁸，-C(O)NR²¹R²⁸，-SR²¹，-S(O)R²⁹，-SO₂R²⁹，-NR²¹R²⁸，-NR²¹C(O)NR²⁸R³⁰，-NR²¹C(NCN)NR²⁸R³⁰，-OR²¹，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基；R²⁶是三氟甲基，C_1-10烷基，C_3-10环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基，其中任何所述烷基，环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基部分任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：氧代(条件是，它不在芳基或杂芳基上取代)，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，叠氮基，-NR²¹SO₂R²⁹，-SO₂NR²¹R²⁸，-C(O)R²¹，C(O)OR²¹，-OC(O)R²¹，-NR²¹C(O)OR²⁹，-NR²¹C(O)R²⁸，-C(O)NR²¹R²⁸，-SR²¹，-S(O)R²⁹，-SO₂R²⁹，-NR²¹R²⁸，-NR²¹C(O)NR²⁸R³⁰，-NR²¹C(NCN)NR²⁸R³⁰，-OR²¹，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基；R²¹、R²⁸和R³⁰独立地是氢，低级烷基，低级烯基，芳基和芳烷基，R²⁹是低级烷基，低级烯基，芳基和芳烷基；或R²¹、R²⁸、R³⁰或R²⁹中的任何两个与它们相连接的原子一起形成4至10元碳环、杂芳基或杂环，其中任何所述烷基，烯基，芳基，芳烷基碳环，杂芳基环或杂环任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，叠氮基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基和杂环基烷基；m是0、1、2、3、4或5；和j是0、1或2；X是OR⁶，SR⁶，-NR⁶R⁵，-N(R¹²)OR⁶，-N(R⁵)SO₂R⁶，C_3-10环烷基，C_1-10烷基，芳基，杂芳基或杂环基；其中R⁶是如以上对R²³所定义的基团；R⁵和R¹²是如以上对基团R²⁴所定义的基团；或R¹²与R⁶连接，形成其被保护的衍生物；该方法包括式(II)化合物的水解其中X、R¹、R²、R⁷、R⁸和R⁹如以上所定义，和L是离去基团。