新的大环内酯类及其用途

摘要

本发明涉及式(I)的大环内酯类化合物，所述化合物作为药物、特别用于治疗或预防炎性和过敏性疾病的用途，包含所述化合物的药物组合物及其制备方法。本发明特别涉及具有主要通过抑制磷酸二酯酶4(PDE4)介导的抗炎活性的大环内酯类化合物，这样的活性使得它们用于治疗和/或预防炎性和过敏性疾病如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、类风湿性关节炎、特应性皮炎或炎性肠病或增殖性疾病如癌症。

主权项

1.式I的大环内酯类化合物：其中其中R1是残基-Y-X-Q；Y是S、SO或SO₂；X是键或由氢原子和1至9个选自C、N、O和/或S的原子组成的直链基团，其中最多2个原子可以是N并且一个原子可以是O或S，一个碳原子可以CO基团的形式出现，并且硫原子可以SO₂基团的形式出现，并且两个相邻的C原子可以-CH＝CH-或-C≡C-的形式存在，并且基团X是未取代的或被-COO-W或-CONH-W所取代；Q是W，残基-V-A1-L-A2-W，或者，如果X不表示键的话，其还可以是-NR10R11；V是任选取代的二价芳族或杂环基团；W是任选取代的芳基或杂环基；或者在基团-V-A1-L-A2-W中，其中存在基团A1、L或A2中的至少一个，W还可以是具有含C、N、O和/或S的最多5个原子的单价的取代的或未取代的、饱和或不饱和的直链基团，其中一个碳原子可以CO基团的形式存在，一个硫原子可以SO₂基团的形式存在，A1、A2彼此独立地不存在或者是C₁-C₄亚烷基；L是单键、-O-、-S-、-SO₂-、-NH-、-CO-、-(CO)O-、-O(OC)-、-(CO)NH-、-NH(CO)-、-(SO₂)NH-、-HN(SO₂)-、-HN(CO)NH-、-O(CO)NH-、-NH(CO)O-，或者如果A1和/或A2存在的话L还可以不存在；R2是OR2a或其中表示连接键；R2a是氢、乙酰基、-(C＝O)CH₂NR2bR2c或-(C＝O)CH₂CH₂NR2bR2c；R2b和R2c彼此独立地是氢或C1-C6烷基，其可以是取代的或未取代的，且其中最多两个原子可以是N、O或S，且一个碳原子可以CO基团的形式存在，与连接它们的氮原子一起构成4-7元环，其最多两个原子可以是N、O或S，且一个碳可以C＝O的形式出现；R3是氢或R2、R3与它们连接的碳原子一起，表示C＝O基团；R4是氢或R2和R4与连接它们的碳原子之间的价键一起，在所述的碳原子之间形成双键；Z是其中为连接键；R5是氢或OR5a或-NR5bR5c；R6是氢或-OR6a或-NR6bR6c；或R5和R6与它们连接的碳原子一起，表示C＝O基团；R7是氢或-OR7a或-NR7bR7c；R8是氢或-OR8a或-NR8bR8c；或R7和R8与连接它们的碳原子一起，表示C＝O基团；或R5和R6中的一个与R7和R8中的一个表示式NR56(CO)O-或-O(CO)NR78-的基团R9是氢或R8和R9与连接它们的碳原子之间的键一起，形成所述碳原子之间的双键；R5a，R6aR7a和R8a，彼此独立地，是氢或C1-C6烷基，其可以是取代的或未取代的，且其中一个或多个单键可以被双键和/或三键替换，且其中一个碳原子可以C＝O形式出现，且最多两个原子可以是N、O或S；R56和R78是氢或C1-C6烷基；R5b，R5cR6b，R6cR7b，R7cR8b和R8c彼此独立地是氢、C1-C6烷基，其可以取代的或未取代的，且最多两个原子可以是N、O或S，且其中一个碳原子可以C＝O、或-(C＝O)杂环基的形式存在，或与连接它们的氮原子一起构成4-7元环，其中最多两个原子可以是N、O或S，且一个碳原子可以C＝O形式存在；R10和R11独立地选自氢、甲基；选自芳基；芳烷基；杂环基和杂环基烷基的任选被取代的基团；基团，R10和R11之一也可以是基团-L-A2-W；且＊表示其中(R)或(S)型的手性中心；条件是Z不是下式基团其中表示连接键。