作为癌症治疗剂的驱动蛋白抑制剂

摘要

本发明提供了抑制驱动蛋白纺锤体蛋白(KSP，也称为Eg5)活性的新的咪唑化合物。KSP的抑制剂能减少不希望的细胞增殖并提供其他治疗效果。本发明还提供了含有这些新化合物的药物组合物，以及使用所述新KSP抑制剂及其药物组合物治疗多种类型癌症的方法。本发明的这些化合物、组合物和方法尤其可用于治疗对常规药物治疗耐药的某些种类的癌症，因为这些癌症显示对本发明的化合物保持敏感。

主权项

1.治疗选自哺乳动物实体瘤或血液癌症的增殖性疾病的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式I的化合物、该化合物的互变异构体、该化合物的可药用盐、所述互变异构体的可药用盐或它们的混合物，其中式I的化合物为其中：R¹选自氨基酰基、酰基氨基、羧基、羧基酯、芳基和任选被羟基或卤素取代的烷基；R²选自氢、烷基和芳基；R^a是L-A¹；L选自-S(O)_q-，其中q是1或2，以及任选被羟基、卤素或酰基氨基取代的C₁至C₅亚烷基；A¹选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷基和取代的环烷基；R⁶选自杂环基、芳基和杂芳基，它们都可以任选的被-(R⁸)_m所取代，其中R⁸如本文中所定义，m是1至3的整数；R⁸选自氰基、烷基、链烯基、炔基、-CF₃、烷氧基、卤素和羟基；条件是当m是2或3时，各R⁸可以相同或不同；R^b是R⁴或R⁵；R⁴选自氢、直链烷基、-亚烷基-氨基酰基、-亚烷基-氧酰基、-亚烷基-酰氧基、亚烷基-羟基、-[亚烷基]_p-含氮杂环基、-[亚烷基]_p-含氮的取代杂环基、-[亚烷基]_p-含氮杂芳基、-[亚烷基]_p-含氮的取代杂芳基和-[亚烷基]_p-NR¹⁰R¹¹，其中p是0或1，R⁴亚烷基是直链的亚烷基，其任选地被选自氨基、取代的氨基、羟基、烷基、取代的烷基、羧基、羧基酯、氧代、螺环烷基和卤素的前述取代基之一单或双取代；R¹⁰和R¹¹独立的选自氢、烷基、取代的烷基、-S(O)-烷基、-S(O)-取代的烷基、-S(O)₂-烷基、-S(O)₂-取代的烷基、杂环基、取代的杂环基、酰基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基和取代的环烷基，或当R¹⁰为氢时，R¹¹是羟基、烷氧基或取代的烷氧基；R⁵选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；R^c选自R³和-C(O)-N(R¹³)(R¹⁴)；R³选自氢和-X-A，其中X选自-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)₂-和-S(O)₂-N(R)-，其中R是氢或烷基；A选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基、羧基、羧基酯、氨基酰基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基以及任选取代的环烷基，其中任选取代的基团被1至4个选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、杂环氧基、取代的杂环氧基、酰基、羧基、羧基酯、氧代(除当A是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基外)、卤素、羟基、-S(O)₂-R⁹以及硝基的取代基所取代，其中R⁹是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；并且R¹³和R¹⁴独立的选自氢、羟基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，条件是仅R¹³或R¹⁴之一是羟基；或R¹³和R¹⁴和与之连接的氮原子一起形成杂环或取代的杂环。