作为抗病毒剂的2＇,4＇-取代的核苷

摘要

本发明的实施方案涉及用于治疗病毒感染的式(A)，(A′)化合物，方法和组合物。更具体地，本发明的实施方案是用于治疗病毒感染，如HIV，HCV，和HBV感染的2′，4′-取代的核苷化合物。

主权项

1.一种下式的化合物：其中关于结构A或A′(a)R²独立地是CH₃，CH₂F，CHF₂，CF₃，F，CN，C_2-4烯基，C_2-4炔基，或C_1-4烷基，其任选地被氨基、羟基、或1-3个氟原子取代；(b)R是H，磷酸酯，包括5′-单磷酸酯，5′，3′-环磷酸酯，二磷酸酯，三磷酸酯，或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代的羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳基烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基基团是任选取代的，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸，碳水化合物，肽，胆固醇，或当其体内施用时的其它药用离去基团；(c)R³独立地是OH，H，C_1-4烷基，C_2-4烯基，C_2-4炔基，乙烯基，N₃，CN，Cl，Br，F，I，NO₂，C(O)O(C_1-4烷基)，C(O)O(C_1-4烷基)，C(O)O(C_2-4炔基)，C(O)O(C_2-4烯基)，O(C_1-10酰基)，O(C_1-4烷基)，O(C_2-4烯基)，SH，S(C_1-4酰基)，S(C_1-4烷基)，S(C_2-4炔基)，S(C_2-4烯基)，SO(C_1-4酰基)，SO(C_1-4烷基)，SO(C_2-4炔基)，SO(C_2-4烯基)，SO₂(C_1-4酰基)，SO₂(C_1-4烷基)，SO₂(C_2-4炔基)，SO₂(C_2-4烯基)，OS(O)₂(C_1-4酰基)，OS(O)₂(C_1-4烷基)，OS(O)₂(C_2-4烯基)，NH₂，NH(C_1-4烷基)，NH(C_2-4烯基)，NH(C_2-4炔基)，NH(C_1-4酰基)，N(C_1-4烷基)₂，N(C_1-18酰基)₂，其中烷基，炔基，烯基和乙烯基被以下任选地取代：N₃，CN，1-3个卤素(Cl，Br，F，I)，NO₂，C(O)O(C_1-4烷基)，C(O)O(C_1-4烷基)，C(O)O(C_2-4炔基)，C(O)O(C_2-4烯基)，O(C_1-4酰基)，O(C_1-4烷基)，O(C_2-4烯基)，SH，S(C_1-4酰基)，S(C_1-4烷基)，S(C_2-4炔基)，S(C_2-4烯基)，SO(C_1-4酰基)，SO(C_1-4烷基)，SO(C_2-4炔基)，SO(C_2-4烯基)，SO₂(C_1-4酰基)，SO₂(C_1-4烷基)，SO₂(C_2-4炔基)，SO₂(C_2-4烯基)，OS(O)₂(C_1-4酰基)，OS(O)₂(C_1-4烷基)，OS(O)₂(C_2-4烯基)，NH₂，NH(C_1-4烷基)，NH(C_2-4烯基)，NH(C_2-4炔基)，NH(C_1-4酰基)，N(C_1-4烷基)₂，N(C_1-4酰基)₂；(d)R⁴独立地是H，低级烷基，CN，乙烯基，O-(低级烷基)，羟基低级烷基，即，-(CH₂)_pOH，其中p是1-6，包括羟甲基(CH₂OH)，CH₂F，N₃，CH₂CN，CH₂NH₂，CH₂NHCH₃，CH₂N(CH₃)₂，乙炔基炔(任选取代的)，或卤素，包括F，Cl，Br，或I，烯基，炔基，Br-乙烯基，羟基，O-烯基，NO₂，氨基，低级烷基氨基，或二(低级烷基)氨基；(e)R和R3可以一起形成5’，3’-环磷酸酯，包括其稳定的前药；(f)碱基是天然存在的或修饰的由下列结构表示的嘌呤或嘧啶碱基：其中对于a和bZ是N或CR⁸；R⁵，R⁶，和R⁷独立地是H，F，Cl，Br，I，OH，OR′，SH，SR′，NH₂，NHR′，NR′₂(两个R’可以形成饱和或不饱和的环，或饱和的或不饱和的杂环)，C₁-C₆低级烷基，卤代(F，Cl，Br，I)C₁-C₆低级烷基，C₂-C₆低级烯基，卤代(F，Cl，Br，I)C₂-C₆低级烯基，C₂-C₆低级炔基，如C≡CH，卤代(F，Cl，Br，I)C₂-C₆低级炔基，C₁-C₆低级烷氧基，卤代(F，Cl，Br，I)C₁-C₆低级烷氧基，CO₂H，CO₂R′，CONH₂，CONHR′，CONR′₂，CH＝CHCO₂H，或CH＝CHCO₂R′，其中R′是任选取代的烷基，其包括，但不限于，任选取代的C_1-20烷基，任选取代的C_1-10烷基，任选取代的低级烷基；任选取代的环烷基；任选取代的C₂-C₆炔基，任选取代的C₂-C₆低级烯基，或任选取代的酰基，其包括，但不限于C(O)烷基，C(O)(C_1-20烷基)，C(O)(C_1-10烷基)，或C(O)(低级烷基)，任选取代的芳基，任选取代的C₁-C₄烷基芳氧基，杂芳基，任选取代的C₁-C₄烷基-杂芳基，任选取代的烷氧基C_1-20烷基，任选取代的氨基C_1-20烷基，任选取代的氟C_1-20烷基；R⁸独立地是H，卤素(包括F，Cl，Br，I)，OH，OR′，SH，SR′，NH₂，NHR′，NR′₂(两个R’可以形成饱和或不饱和的环，或饱和的或不饱和的杂环)，NO₂，C₁-C₆低级烷基，卤代(F，Cl，Br，I)C₁-C₆低级烷基，C₂-C₆低级烯基，卤代(F，Cl，Br，I)C₂-C₆低级烯基，C₂-C₆低级炔基，卤代(F，Cl，Br，I)C₂-C₆低级炔基，C₁-C₆低级烷氧基，卤代(F，Cl，Br，I)C₁-C₆低级烷氧基，CO₂H，CO₂R′，CONH₂，CONHR′，CONR′₂，CH＝CHCO₂H，或CH＝CHCO₂R′，其中R′是任选取代的烷基，其包括，但不限于，任选取代的C_1-20烷基，任选取代的C_1-10烷基，任选取代的低级烷基；任选取代的环烷基；任选取代的C₂-C₆炔基，任选取代的C₂-C₆低级烯基，或任选取代的酰基，其包括但不限于C(O)烷基，C(O)(C_1-20烷基)，C(O)(C_1-10烷基)，或C(O)(低级烷基)，任选取代的芳基，任选取代的C₁-C₄烷基-芳氧基，杂芳基，任选取代的C₁-C₄烷基-杂芳基，任选取代的烷氧基C_1-20烷基，任选取代的氨基C_1-20烷基，任选取代的氟C_1-20烷基；或碱基可以选自式c的基团其中关于结构c，如果Z是π键(双键)的参与者，则Z独立地选自N或C-G；或，如果Z不是π键(双键)的参与者，则Z独立地选自O，S，Se，NR，NOR，NNR₂，CO，CS，CNR，SO，S(O)₂，SeO，Se(O)₂，或C(G)₂；每个G独立地选自由下列组成的组：H，卤素，OR，SR，NR₂，NROR，N₃，COOR，CN，CONR₂，C(S)NR₂，C(＝NR)NR₂，和R；并且其中任意两个相邻的Z不同时选自O，S，和Se，或不同时选自CO，CS，CNNR，SO，S(O)₂，SeO和Se(O)₂；其中，如果X是π键(双键)的参与者，则X是C；或如果X不是π键(双键)的参与者，则X是CR或N；其中，如果R″是π键(双键)的参与者，则R″是O，S，Se，NR，NOR或NNR₂；或如果R″不是π键(双键)的参与者，则R″是OR，SR，F，Cl，R，或SeR；并且虚线(---)表示可能的π或双键；每个R独立地选自由下列组成的组：H，CF₃，任选取代的烷基，任选取代的烯基，任选取代的炔基，任选取代的芳基，任选取代的酰基，任选取代的环烷基，任选取代的环烯基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂环基，和任选取代的芳基烷基；或碱基可以是选自由下列组成的组的结构：结构d-n其中Z，X，和R″如在结构c中所定义；碱基可以是选自由下列组成的组的结构：结构o-ff其中G和R如在结构c中所定义；碱基可以是结构gg其中每个Z′独立地是N(如果是π键的参与者)或NR(如果不是π键的参与者)，并且R″，R，和Z如在结构c中所定义；碱基可以是结构hh其中每个Z′独立地是N(如果是π键的参与者)或NR(如果不是π键的参与者)，且每个Z独立地是CG(如果是π键的参与者)或＞C(G)2(如果不是π键的参与者)，其中R″和G如在结构c中所定义；碱基可以是结构ii其中R和G如在结构c中所定义；碱基可以是结构jj其中R和G如在结构c中所定义；或碱基可以是结构kk其中关于结构kk：R选自由下列组成的组：氢和C₁-C₃烷基；X选自由下列组成的组：氢，卤素，和OW²；Y选自由下列组成的组：键，O，和CH₂；Q不存在或选自由下列组成的组：O，S，和NH，条件是当Q不存在时，V和NH都连接于CH₂基团；V选自由下列组成的组：N和C-G；Z选自由下列组成的组：N和C-G′；G和G′独立地选自由下列组成的组：氢，氨基，氨基羰基，甲基氨基，二甲基氨基，酰基氨基，烷氧基氨基，-SO₃H，-SO₂NH₂，氨基羰基氨基，氧基羰基氨基，HR′NCHR″C(O)NH-，叠氮基，氰基，卤素，羟基氨基，和肼基，其中R′是氢并且R″是氨基酸的侧链或其中R′和R″与分别结合各自基团的氮和碳一起形成吡咯烷基；条件是V和Z不相同；条件是当V是C-H时，Z是N；T¹和T²独立地选自由下列组成的组：氢，羟基，C₁-C₄-烷氧基，C₁-C₄-硫代烷氧基，氨基，取代的氨基，和卤素；并且W，W¹，和W²中的每个独立地选自由下列组成的组：氢，C₁-C₄烷基，和前药基团；或碱基可以是结构ll其中关于结构ll：R是C₁-C₃烷基；X选自由下列组成的组：氢，卤素，和OW²；Q′选自由下列组成的组：NH，O，和S；G′选自由下列组成的组：氨基，氨基羰基，甲基氨基，二甲基氨基，酰基氨基，-SO₃H，-SO₂NH₂，烷氧基氨基，氨基羰基氨基，氧基羰基氨基，HR′NCHR″C(O)NH-，叠氮基，氰基，卤素，羟基氨基，和肼基，其中R′是氢并且R″是氨基酸的侧链或其中R′和R″与分别结合各自基团的氮和碳一起形成吡咯烷基；Y选自由下列组成的组：键，O，和CH₂；并且W，W¹，和W²中的每个独立地选自由下列组成的组：氢，C₁-C₄烷基，和前药基团；或碱基可以是结构mm其中关于结构mm，Q如关于结构kk所定义A和B独立地选自由下列组成的组：C＝Q，NH，和任选地被1-2个卤素基团取代的亚甲基，条件是A和B不同时为NH；D是NH，或-D-A-B-一起形成-N＝CH-NH-，-(C＝Q)-CH₂-(C＝Q)-，-(C＝Q)-NH-(C＝Q)-，-(CX′)＝(CX′)-(C＝Q)-，或-CH＝CH-NH-基团，其中X′是卤素；每个Q独立地选自由下列组成的组：O，S，和NH；R选自由下列组成的组：氢和C₁-C₃烷基；X选自由下列组成的组：氢，卤素，和OW²；T¹和T²独立地选自由下列组成的组：氢，羟基，C₁-C₄-烷氧基，C₁-C₄-硫代烷氧基，氨基，取代的氨基，和卤素；Y选自由下列组成的组：键，O，和CH₂；并且W，W¹，和W²中的每个独立地选自由下列组成的组：氢，C₁-C₄烷基，和前药基团；及其药用盐、互变异构体、互变异构体的药用盐、盐(酸或碱加成盐)、水合物、溶剂合物、结晶形式；所述化合物任选地与一种或多种抗病毒剂、抗菌剂或抗增殖剂组合。