一种高纯度阿托伐他汀重要合成中间体的制备方法

摘要

本发明涉及一种制备高纯度(4R，6R)-6-{2-[5-异丙基-3-苯基-2-(4-氟苯基)-4-(苯基氨基甲酰基)-吡咯-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4-基-乙酸叔丁酯的方法。第一步，称取[5-甲基-4-异丙基-2-苯基-1-(4-氟苯基)-3-(苯基氨基甲酰基)-1，4-己二酮](II)和[(4R，6R)-2，2-二甲基-6-(2-氨乙基)-[1，3]-二噁烷-4-基-乙酸叔丁酯](III)的摩尔比为0.71～1.12∶1，量取酸催化剂为式(II)的1.05～1.15倍摩尔数；氮气保护和搅拌下，将其溶解在重量为(II)的3.0～4.2倍的非羟基溶剂中。加热回流，恒沸带水，至HPLC显示反应完成。第二步，真空移除溶剂，再将体积比为2∶5的水-异丙醇混合溶剂对其重结晶，抽滤，干燥，得到HPLC纯度不低于99.0％的式(I)表示的合成阿托伐他汀钙的关键中间体。本发明工艺简单，设备要求低，成本低廉，溶剂回收便捷，环境污染少，产品纯度高。

主权项

1.一种制备高纯度(4R，6R)-6-{2-[5-异丙基-3-苯基-2-(4-氟苯基)-4-(苯基氨基甲酰基)-吡咯-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4-基-乙酸叔丁酯的方法，其特征在于：第一步，称取[5-甲基-4-异丙基-2-苯基-1-(4-氟苯基)-3-(苯基氨基甲酰基)-1，4-己二酮](Ⅱ)∶[(4R，6R)-2，2-二甲基-6-(2-氨乙基)-[1，3]-二噁烷-4-基-乙酸叔丁酯](Ⅲ)的摩尔比＝0.71～1.12∶1，再量取酸催化剂的量为式(Ⅱ)的1.05～1.15倍的摩尔数；接着，氮气保护下，将(Ⅱ)、(Ⅲ)和酸催化剂在搅拌下溶解在重量为(Ⅱ)的3.0～4.2倍的非羟基溶剂中；再加热到70～110℃，回流，恒沸带水；直至HPLC显示反应完成，即制备得到式(Ⅰ)表示的(4R，6R)-6-{2-[5-异丙基-3-苯基-2-(4-氟苯基)-4-(苯基氨基甲酰基)-吡咯-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4-基-乙酸叔丁酯的粗品；上述酸催化剂为1-8个碳原子的羧酸、无机酸或酸性树脂；其中，1-8个碳原子的羧酸是甲酸、乙酸、正丁酸、正戊酸、正己酸、苯甲酸、苯乙酸、酒石酸或柠檬酸；无机酸是盐酸、硫酸、磷酸或多聚磷酸；酸性树脂是732强酸性苯乙烯阳离子交换树脂、122大孔酚醛弱酸树脂、D113大孔弱酸性丙烯酸系离子交换树脂、D151大孔弱酸性阳离子交换树脂、D152大孔弱酸性阳离子交换树脂或D155大孔弱酸阳离子交换树脂；非羟基溶剂为5-7个碳原子的烷烃，或4-8个碳原子的醚，或烷烃∶醚为1∶0.85体积比的混合物；其中，5-7个碳原子的烷烃是正戊烷、正己烷或正庚烷；4-8个碳原子的醚为乙醚、正丁醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或2-甲基四氢呋喃；第二步，先真空移除溶剂，再量取水∶异丙醇体积比为2∶5后混合，制成水-异丙醇混合溶剂，用水-异丙醇混合溶剂对第一步的式(Ⅰ)表示的(4R，6R)-6-{2-[5-异丙基-3-苯基-2-(4-氟苯基)-4-(苯基氨基甲酰基)-吡咯-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4-基-乙酸叔丁酯粗品进行重结晶，抽滤，干燥，得到式(Ⅰ)表示的HPLC检测纯度不低于99.0％的合成阿托伐他汀钙的中间体；上述式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)的结构式如下：