4-(4-吡啶基)-苯甲酰胺及其作为ROCK活性调节剂的应用

摘要

本发明涉及新的式I 4-(4-吡啶基)-苯甲酰胺。化合物I化合物具有有价值的治疗性质，并且尤其适合于治疗对Rho激酶(ROCKs)的调节有反应的疾病。R¹和R²彼此独立地是，氢、羟基、氰基、C₁-C₈-烷基、C₁-C₈-卤代烷基、C₁-C₈-烷氧基或C₁-C₈-卤代烷氧基；R³、R⁴、R⁵和R⁶彼此独立地是氢、羟基、卤素、氰基、C₁-C₈-烷基、C₁-C₈-卤代烷基、C₁-C₈-烷氧基、C₁-C₈-卤代烷氧基、氨基、C₁-C₈-烷基氨基或二-(C₁-C₈-烷基)-氨基；R⁷是氢、C₁-C₈-烷基、C₁-C₈-卤代烷基、芳基或芳基-C₁-C₈-烷基；R⁸是式-X-W的基团，其中X是单键、C₁-C₄-亚烷基或C₁-C₄-亚烷基-O-，其中三个最后提到的基团中的亚烷基可以是直链或支链的，并且可以是部分或全部卤代的和/或可以被羟基取代和/或可以被氧原子间断；并且W是选自苯基以及5或6元饱和、部分不饱和或芳族杂环的环状基团，所述杂环含有1、2或3个选自O、S和N的杂原子以及任选1或2个羰基作为环成员；R⁹是式-Y-Z的基团，其中Z是氢、卤素、OR¹¹、NR¹²R¹³、S(O)_m-R¹⁴、苯基(其可以携带1、2、3或4个取代基R¹⁵)或者5或6元饱和、部分不饱和或芳族杂环；并且Y是直连或支链C₁-C₄-亚烷基，所述亚烷基可以是部分或全部卤代的和/或可以被羟基和/或苯环取代；或者在Z是如上面所定义的苯基或者5或6元杂环的情况下，Y可以也是单键。

主权项

1.式I化合物其中R¹和R²彼此独立地是氢、卤素、羟基、氰基、C₁-C₈-烷基、C₁-C₈-卤代烷基、C₁-C₈-烷氧基或C₁-C₈-卤代烷氧基；R³、R⁴、R⁵和R⁶彼此独立地是氢、羟基、卤素、氰基、C₁-C₈-烷基、C₁-C₈-卤代烷基、C₁-C₈-烷氧基、C₁-C₈-卤代烷氧基、氨基、C₁-C₈-烷基氨基或二-(C₁-C₈-烷基)-氨基；R⁷是氢、C₁-C₈-烷基、C₁-C₈-卤代烷基、C₆-C₁₄-芳基或C₆-C₁₄-芳基-C₁-C₄-烷基；R⁸是式-X-W的基团，其中X是单键、直链或支链C₁-C₄-亚烷基或C₁-C₄-亚烷基-O-，其中三个最后提到的基团中的亚烷基可以是直链或支链的，并且可以是部分或全部卤代的和/或可以被羟基取代和/或可以被氧原子间断；并且W是选自苯基和5或6元饱和、部分不饱和或芳族杂环的环状基团，所述杂环含有1、2或3个选自O、S和N的杂原子以及任选1或2个羰基作为环成员，其中苯基和杂环可以与苯基稠合，与5、6或7元饱和或部分不饱和碳环稠合，所述碳环可以含有1或2个羰基作为环成员，或者与5或6元饱和、部分不饱和或芳族杂环稠合，所述杂环含有1、2或3个选自O、S和N的杂原子和任选1或2个羰基作为环成员，其中所述稠合的苯环、稠合的碳环以及稠合的杂环自身可以与苯环稠合；并且其中所述环状基团W可以携带1、2、3、4或5个取代基R¹⁰；R⁹是式-Y-Z的基团，其中Z是氢，卤素，OR¹¹，NR¹²R¹³，S(O)_m-R¹⁴，苯基，所述苯基可以携带1、2、3或4个取代基R¹⁵，或者是5或6元饱和、部分不饱和或芳族杂环，所述杂环含有1、2或3个选自O、S和N的杂原子以及任选1或2个羰基作为环成员并且可以携带1、2、3或4个取代基R¹⁵；并且Y是直连或支链C₁-C₄-亚烷基，其可以是部分卤代或完全卤代的，和/或可以被羟基和/或苯环取代；或者，在Z是如上所定义的苯基或者5-或6-元杂环的情况下，Y也可以是单键；或者R⁸和R⁹与其所键合的CH基团一起形成CH-结合的饱和或部分不饱和5或6元碳环，所述碳环可以含有1或2个羰基作为环成员，或者饱和或部分不饱和5或6元杂环，其中所述杂环含有1或2个选自O、S和N的杂原子以及任选1个羰基作为环成员，其中所述碳环和杂环与苯环稠合或者与5或6元饱和、部分不饱和或芳族杂环稠合，所述杂环含有1、2或3个选自O、S和N的杂原子以及任选1或2个羰基作为环成员，其中所述碳环和杂环和/或与之稠合的环可以携带1、2或3个取代基R¹⁵，条件是在碳环与苯环稠合的情况下，稠合的位点不在3，4-位上，其中所述3，4-位是相对于与基团NR⁷结合的键的1-位而言的；每个R¹⁰独立地选自卤素、羟基、SH、CN、硝基、C₁-C₆-烷基、C₂-C₆-烯基、C₂-C₆-炔基、C₃-C₆-环烷基、芳基、杂环基、芳基-C₁-C₄-烷基、芳基-C₂-C₄-烯基、芳基-C₂-C₄-炔基、杂环基-C₁-C₄-烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₂-C₆-烯基氧基、C₂-C₆-炔基氧基、C₃-C₆-环烷氧基、芳基氧基、杂环基氧基、芳基-C₁-C₄-烷氧基、芳基氧基-C₁-C₄-烷基、C₁-C₆-烷基硫基、C₂-C₆-烯基硫基、C₂-C₆-炔基硫基、芳基硫基、杂环基硫基、芳基-C₁-C₄-烷基硫基、芳基硫基-C₁-C₄-烷基、C₁-C₆-烷基亚磺酰基、C₂-C₆-烯基亚磺酰基、C₂-C₆-炔基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、C₁-C₆-烷基磺酰基、C₂-C₆-烯基磺酰基、C₂-C₆-炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、甲酰基、C₁-C₆-烷基羰基、C₂-C₆-烯基羰基、C₂-C₆-炔基羰基、芳基羰基、芳基-C₁-C₄-烷基羰基、杂环基羰基、羧基、C₁-C₆-烷氧基羰基、C₂-C₆-烯基氧基羰基、C₂-C₆-炔基氧基羰基、芳基氧基羰基、芳基-C₁-C₄-烷氧基羰基、杂环基氧基羰基、C₁-C₆-烷基羰基氧基、C₂-C₆-烯基羰基氧基、C₂-C₆-炔基羰基氧基、芳基羰基氧基、芳基-C₁-C₄-烷基羰基氧基、杂环基羰基氧基和NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地选自H、C₁-C₆-烷基、芳基、甲酰基、C₁-C₆-烷基羰基、芳基羰基和C₁-C₆-烷基磺酰基，或者与其键合的氮原子一起形成4、5或6元饱和、部分不饱和或芳族杂环，所述杂环可以含有1或2个另外的选自O、S和N的杂原子和/或1或2个羰基作为环成员，并且其中所述杂环可以携带1、2或3个选自下列的取代基：卤素、羟基、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-卤代烷基、C₁-C₄-烷氧基和C₁-C₄-卤代烷氧基；其中R¹⁰中的芳基选自苯基和萘基，其中杂环基是含有1、2、3或4个选自O、S和N的杂原子以及任选1或2个羰基作为环成员的饱和、部分不饱和或者芳族5或6元杂环，其中基团R¹⁰中的脂族和脂环族部分可以是部分或全部卤代的和/或可以携带1、2或3个选自下列的取代基：OH、CN、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₄-卤代烷氧基、C₁-C₄-烷基硫基和C₁-C₄-卤代烷基硫基，其中所述脂环族部分也可以携带1、2或3个C₁-C₆-烷基取代基，其中基团R¹⁰中的芳族和杂环部分可以是部分或全部卤代的和/或可以携带1、2、3、4或5个选自下列的取代基：OH、CN、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷基、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₄-卤代烷氧基、C₁-C₄-烷基硫基、C₁-C₄-卤代烷基硫基、C₁-C₄-烷基羰基、C₁-C₄-卤代烷基羰基、C₁-C₄-烷基磺酰基和C₁-C₄-卤代烷基磺酰基；R¹¹是氢、C₁-C₈-烷基、C₁-C₈-卤代烷基、苯基或苄基，其中两个最后提到的基团中的苯基部分可以携带1、2或3个选自下列的取代基：卤素、羟基、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-卤代烷基、C₁-C₄-烷氧基和C₁-C₄-卤代烷氧基；R¹²和R¹³各自独立地是氢、C₁-C₈-烷基、C₁-C₈-卤代烷基、C₁-C₈-羟基烷基、C₁-C₈-烷基羰基、C₁-C₈-卤代烷基羰基、C₁-C₈-烷氧基羰基、C₁-C₈-卤代烷氧基羰基、C₁-C₈-烷基亚磺酰基、C₁-C₈-卤代烷基亚磺酰基、C₁-C₈-烷基磺酰基、C₁-C₈-卤代烷基磺酰基、C₃-C₈-环烷基、C₃-C₈-环烷基-C₁-C₄-烷基、苯基、苄基、苯基羰基、苄基羰基、苯基磺酰基或苄基磺酰基，其中六个最后提到的基团中的苯基部分可以携带1、2或3个自下列的取代基：卤素、羟基、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-卤代烷基、C₁-C₄-烷氧基和C₁-C₄-卤代烷氧基；或者R¹²和R¹³与其键合的氮原子一起形成4、5或6元饱和、部分不饱和或芳族杂环，所述杂环可以含有1或2个另外的选自O、S和N的杂原子和/或1或2个羰基作为环成员，并且其中所述杂环可以携带1、2或3个选自下列的取代基：卤素、羟基、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-卤代烷基、C₁-C₄-烷氧基和C₁-C₄-卤代烷氧基；R¹⁴是氢、C₁-C₈-烷基、C₁-C₈-卤代烷基、苯基或苄基，两个最后提到的基团中的苯基部分可以携带1、2或3个选自下列的取代基：卤素、羟基、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-卤代烷基、C₁-C₄-烷氧基和C₁-C₄-卤代烷氧基；每个R¹⁵独立地是卤素、羟基、CN、硝基、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-卤代烷基、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₄-卤代烷氧基、C₃-C₆-环烷基、芳基、芳基-C₁-C₄-烷基、芳基氧基、芳基-C₁-C₄-烷氧基、杂环基或NR^cR^d，其中R^c和R^d各自独立地选自H、C₁-C₆-烷基和芳基；其中芳基选自苯基和萘基，其中杂环基是含有1、2、3或4个选自O、S和N的杂原子以及任选1或2个羰基作为环成员的饱和、部分不饱和或者芳族5或6元杂环，其中基团R¹⁵中的芳族和杂环部分可以是部分或全部卤代的和/或可以携带1、2、3、4或5个选自下列的取代基：OH、CN、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代烷基、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₄-卤代烷氧基、C₁-C₄-烷基硫基、C₁-C₄-卤代烷基硫基、C₁-C₄-烷基羰基、C₁-C₄-卤代烷基羰基、C₁-C₄-烷基磺酰基和C₁-C₄-卤代烷基磺酰基；并且m是0、1或2；及其生理学可接受的酸加成盐；其中所述化合物不包括N-[1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]-4-(2-氟-5-甲基-吡啶-4-基)-苯甲酰胺。