新的I型17β-羟化类固醇脱氢酶抑制剂

摘要

本发明涉及作为I型17β-羟化类固醇脱氢酶(17β-HSD1)抑制化合物的新的3,15取代的雌酮衍生物，它们的盐，含这些化合物的药物制剂以及这些化合物的制备方法。此外，本发明还涉及所述新的3,15取代的雌酮衍生物的治疗应用，尤其在治疗或预防类固醇激素依赖性疾病或病症，例如需要抑制I型17β-羟化类固醇脱氢酶和/或需要降低内源性17β-雌二醇浓度的类固醇激素依赖性疾病或病症中的应用。另外，本发明涉及选择性I型17β-羟化类固醇脱氢酶抑制剂的一般用途，它另外对雌激素受体不具有或仅具有单纯的拮抗结合亲和力，以治疗和预防良性妇科疾病，尤其是子宫内膜异位。

主权项

1.式(I)化合物和其所有立体异构体、药物学可接受的盐，其中(i)X代表：(a)键，(b)-NR³-，或(c)-O-；A代表：(a)-CO-，或(b)在X代表-NR³-的条件下，A代表-SO₂-；Y代表：(a)-NR⁴-，(b)-O-，条件是X代表键或-NR³-，(c)键，(d)-NH-SO₂-，条件是X代表-NR³-并且A代表-CO-，(e)-NH-SO₂-NR⁴-，条件是X代表-O-，或(f)-NH-NR⁴-，条件是X代表键；或者(ii)-X-A-Y-上起代表-O-；并且其中R¹为H、(C₁-C₄)烷基、或苯基(C₁-C₄)烷基；R³选自：(a)-H，(b)-(C₁-C₆)烷基，其未经取代或经卤素、腈、-OR⁶、-SR⁶或-COOR⁶取代；所述取代基的数目为：至多三个卤素，至多两个所述卤素、腈、-OR⁶、-SR⁶或-COOR⁶部分的任意组合，(c)-苯基，其未经取代或经卤素、腈、-OR⁶、-SR⁶、-R⁶或-COOR⁶取代，所述取代基的数目为：对于卤素至多为全卤，至多两个所述卤素、腈、-OR⁶、-SR⁶、-R⁶或-COOR⁶部分的任意组合，(d)-(C₁-C₄)烷基-苯基，其中，烷基部分未经取代或经至多三个卤素取代；苯基部分未经取代或经卤素、腈、-OR⁶、-SR⁶、-R⁶或-COOR⁶取代，所述苯基部分的取代基数目为：对于卤素至多为全卤，至多两个所述卤素、腈、-OR⁶、-SR⁶、-R⁶或-COOR⁶部分的任意组合，R²选自：(a)-H，其中，如果X代表键，A代表-CO-，并且Y代表-O-或键，则R²就不是-H，(b)选自下列的烷基(i)-(C₁-C₈)烷基，其未经取代或经独立地选自羟基、腈、-O-R⁷、-O-苯基、-O-(C₁-C₄)烷基-苯基、烷基氨基、烷基酰氨基、-S-R⁷’和-(C＝O)-OR⁸’的取代基所取代，所述烷基部分的取代基数目为：至多五个羟基，一个、两个或三个所述其它取代基的任意组合；(ii)-(C₁-C₄)烷基，其未经取代或经一个或两个独立选自芳基、杂芳基和环杂烷基的取代基所取代，其中所述芳基是苯基或萘基，所述杂芳基是呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、吲哚基或苯并咪唑基，该芳基未经取代或经卤素、羟基、(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)烷基、卤代(C₁-C₄)烷基、卤代(C₁-C₄)烷氧基、氨磺酰基或烷基酰氨基的取代基所取代，所述芳基部分的取代基数目为：至多三个卤素，一个或两个所述其它取代基的任意组合；或该芳基未经取代或经连接到相邻碳原子并结合形成饱和环状5或6元环系的两个基团所取代，其不含或含有至多三个杂原子；该杂芳基未经取代或经一个或两个独立选自(C₁-C₄)烷氧基或(C₁-C₄)烷基的取代基所取代；(iii)-环(C₃-C₈)烷基，其未经取代或经羟基取代；(iv)-(C₁-C₄)烷基-环(C₃-C₈)烷基，其未经取代或经羟基取代；(v)6至10个碳原子的双环系，选自双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.2]壬基、双环[3.3.1]壬基和双环[3.3.2]癸基；和(vi)金刚烷基；(c)芳基，该芳基是苯基或萘基，且该芳基未经取代或经卤素、(C₁-C₆)烷氧基、卤代(C₁-C₄)烷基、卤代(C₁-C₆)烷氧基、硝基、腈、-CO-(C₁-C₄)烷基、-CO-O-(C₁-C₄)烷基、-NH-CO-(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷基-磺酰基、苯基或杂芳基取代，所述芳基部分的取代基数目为至多三个卤素，一个或两个所述其它部分的任意组合；或该芳基未经取代或经连接到相邻碳原子并结合形成饱和环状5或6元环系的两个基团所取代，其不含或含有至多三个杂原子；(d)杂芳基，该杂芳基选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、吲哚基、或苯并咪唑基、且该杂芳基未经取代或经至多两个独立选自卤素、(C₁-C₄)烷基、卤代(C₁-C₄)烷基、-(C₁-C₄)烷基-(C＝O)-OR⁸’、-O-Ar¹’、-SO₂-Ar¹’和苯基的取代基所取代；或(e)环杂烷基，该环杂烷基未经取代或经一个或两个独立选自氧、(C₁-C₄)烷基和(C₁-C₄)烷基-苯基的取代基所取代；其中R⁷’代表(C₁-C₄)烷基，其烷基链未经取代或经一个或两个羟基取代，R⁸’代表氢、(C₁-C₄)烷基或(C₁-C₂)烷基-苯基；并且Ar¹’代表苯基，其未经取代或经至多三个卤素原子取代；且如果存在R⁴，则其代表(a)-H，(b)选自下列的烷基(i)-(C₁-C₆)烷基，其未经取代或经独立选自羟基、腈、烷基氨基、(C₁-C₄)-烷氧基的取代基所取代，所述烷基部分的取代基数目为：至多五个羟基，和至多两个所述其它取代基的任意组合；(ii)芳基-(C₁-C₄)烷基或杂芳基-(C₁-C₄)烷基，其中，芳基是苯基或萘基，杂芳基是吡啶基；(iii)环(C₃-C₆)烷基；(iv)环(C₃-C₆)烷基-(C₁-C₂)烷基-；或(c)哌啶基，其未经取代或经(C₁-C₄)烷基取代，或其中，在Y代表-NR⁴-、-NH-NR⁴-或-NH-SO₂-NR⁴-的条件下，R²和R⁴与它们连接的氮原子一起形成的环或环系选自：其中，环或环系未经取代或经下列取代基取代(i)至多三个独立选自下列的基团取代基(a)羟基，(b)氧，(c)(C₁-C₄)-烷基，其未经取代或经至多两个羟基和/或(C₁-C₄)-烷氧基取代，其中，(C₁-C₄)-烷氧基部分的烷基链可以未经取代或进一步经一个或两个羟基取代；(d)环(C₃-C₈)烷基；(e)-(C＝O)-O-(C₁-C₄)-烷基；(f)苯基，其未经取代或经卤素、(C₁-C₄)-烷基、(C₁-C₄)-烷氧基或卤代(C₁-C₄)-烷基取代，苯基部分的所述取代基的数目为：至多三个卤素，一个或两个所述其它取代基的任意组合；(g)苯基-(C₁-C₄)烷基，苯基未经取代或经至多三个卤素取代，或苯基未经取代或经连接到相邻碳原子并结合形成饱和或部分不饱和的环状5或6元环系的两个基团所取代，其不含或含有至多两个O原子；(h)烷基酰氨基；(i)杂芳基，其中，杂芳基选自吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基或苯并[b]噻吩；和(j)环杂烷基，其中，环杂烷基选自吡咯烷基、1，3-二氢-苯并咪唑基、吗啉基、四氢呋喃基、哌啶基或氮杂环庚烷基，该环杂烷基未经取代或经氧取代；或(ii)连接到相同碳原子并结合形成饱和或部分不饱和的环状5、6或7元环系的两个基团，其不含或含有至多三个杂原子，其中，环系可以未经取代或进一步经至多两个独立选自氧和苯基的取代基所取代，R⁶代表H、-(C₁-C₄)烷基或卤代-(C₁-C₄)烷基；并且n代表0、1、2、3、4、5或6，其中，如果X代表-NR³-或-O-，则n就不是0。