ATP-结合弹夹转运蛋白的调控剂

摘要

本发明涉及ATP-结合弹夹(“ABC”)转运蛋白或其片段的调控剂、包括囊性纤维化跨膜电导调节剂、其组合物和与之有关的方法。本发明也涉及使用这类调控剂治疗ABC转运蛋白介导的疾病的方法。

主权项

1.式I化合物：或其药学上可接受的盐，其中：Ar¹是5-6元芳族单环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述环可选地稠合于5-12元单环或二环的芳族、部分不饱和或饱和的环，其中每个环含有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中Ar¹具有m个取代基，各自独立地选自-WR^W；W是价键或者可选被取代的C₁-C₆亚烷基链，其中W的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR′、-CONR′NR′-、-CO₂-、-OCO-、-NR′CO₂-、-O-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′NR′、-NR′NR′CO-、-NR′CO-、-S-、-SO、-SO₂-、-NR′-、-SO₂NR′-、NR′SO₂-或-NR′SO₂NR′-所代替；R^W独立地是R′、卤代基、NO₂、CN、CF₃或OCF₃；m是0-5；每个R¹、R²、R³、R⁴和R⁵独立地是-X-R^X；X是价键或者可选被取代的C₁-C₆亚烷基链，其中X的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR′-、-CONR′NR′-、-CO₂-、-OCO-、-NR′CO₂-、-O-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′NR′、-NR′NR′CO-、-NR′CO-、-S-、-SO、-SO₂-、-NR′-、-SO₂NR′-、NR′SO₂-或-NR′SO₂NR′-所代替；R^X独立地是R′、卤代基、NO₂、CN、CF₃或OCF₃；R⁶是氢、CF₃、-OR′、-SR′或者可选被取代的C₁-C₈脂族基团；R⁷是氢或者可选被-X-R^X取代的C₁-C₆脂族基团；R′独立地选自氢或者可选被取代的基团，选自C₁-C₈脂族基团；3-8-元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者两次出现的R′与它们所键合的原子一起构成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其条件是：i)若R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷是氢，则Ar¹不是苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、2，6-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2-溴苯基、4-溴苯基、4-羟基苯基、2，4-二硝基苯基、3，5-二羧酸苯基、2，4-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2-乙基苯基、3-硝基-4-甲基苯基、3-羧酸苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3-三氟甲基苯基、3-乙氧基苯基、4-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-二甲氨基苯基、3，4-二甲基苯基、2-乙基苯基或4-乙氧羰基苯基；ii)若R¹、R²、R³、R⁵、R⁶和R⁷是氢，R⁴是甲氧基，则Ar¹不是2-氟苯基或3-氟苯基；iii)若R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷是氢，R²是1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基-磺酰基，则Ar¹不是3-三氟甲基苯基；iv)若R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁷是氢，R⁶是甲基，则Ar¹不是苯基；v)若R¹、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷是氢，R²和R³一起是亚甲二氧基，则Ar¹不是4-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-乙酯基苯基、6-乙氧基-苯并噻唑-2-基、6-乙酯基-苯并噻唑-2-基、6-卤代-苯并噻唑-2-基、6-硝基-苯并噻唑-2-基或6-硫氰基-苯并噻唑-2-基；vi)若R¹、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷是氢，R²和R³一起是亚甲二氧基，则Ar¹不是4-取代的苯基，其中所述取代基是-SO₂NHR^XX，其中R^XX是2-吡啶基、4-甲基-2-嘧啶基、3，4-二甲基-5-异唑基；vii)若R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷是氢，则Ar¹不是噻唑-2-基、1H-1，2，4-三唑-3-基或1H-1，3，4-三唑-2-基；viii)若R¹、R²、R³、R⁵、R⁶和R⁷是氢，R⁴是CF₃、OMe、氯、SCF₃或OCF₃，则Ar¹不是5-甲基-1，2-唑-3-基、噻唑-2-基、4-氟苯基、嘧啶-2-基、1-甲基-1，2-(1H)-吡唑-5-基、吡啶-2-基、苯基、N-甲基-咪唑-2-基、咪唑-2-基、5-甲基-咪唑-2-基、1，3-唑-2-基或1，3，5-(1H)-三唑-2-基；ix)若R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自是氢，则Ar¹不是嘧啶-2-基、4，6-二甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基、5-溴-吡啶-2-基、吡啶-2-基或3，5-二氯-吡啶-2-基；x)若R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁷各自氢，R⁶是羟基，则Ar¹不是2，6-二氯-4-氨基磺酰基-苯基；xi)若R²或R³是可选被取代的N-哌嗪基、N-哌啶基或N-吗啉基，则Ar¹不是选自如下的可选被取代的环：噻唑-2-基、吡啶基、苯基、噻二唑基、苯并噻唑-2-基或吲唑基；xii)若R²是可选被取代的环己氨基，则Ar¹不是可选被取代的苯基、吡啶基或噻二唑基；xiii)Ar¹不是可选被取代的四唑基；xiv)若R²、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自氢，且R¹和R³同时都是CF₃、氯、甲基或甲氧基，则Ar¹不是4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基、噻唑-2-基或[3，5-双(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基；xv)若R¹、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自氢，且Ar¹是噻唑-2-基，则R²和R³都不是异丙基、氯或CF₃；xvi)若Ar¹是4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氟苯基、苯基、或3-氯苯基，则：a)若R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自氢，则R³不是甲氧基；或者b)若R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自氢，则R²不是氯；或者c)若R¹、R²、R³、R⁵、R⁶和R⁷各自氢，则R⁴不是甲氧基；或者d)若R¹、R³、R⁴、R⁶和R⁷各自氢，且R⁵是乙基，则R²不是氯；e)若R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自氢，则R³不是氯；xvi)若R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自氢，且R²是CF₃或OCF₃，则Ar¹不是[3，5-双(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基；xvii)若R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自氢，且R³是氢或CF₃，则Ar¹不是被-OCH₂CH₂Ph取代的苯基、-OCH₂CH₂(2-三氟甲基-苯基)、-OCH₂CH₂-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)或取代的1H-吡唑-3-基；和xviii)排除下列两种化合物：和