作为代谢调节剂的经取代芳基和杂芳基衍生物及其相关病症的预防和治疗

摘要

本发明涉及特定的作为代谢调节剂的式(I)经取代芳基和杂芳基衍生物。因此，本发明的化合物可用于治疗代谢相关病症及其并发症，例如糖尿病和肥胖症。

主权项

1.一种式(I)化合物：或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或N-氧化物；其中：A₁和A₂独立为视情况经一或多个独立选自由C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和羧基组成的群组的取代基取代的C_1-3伸烷基；D是CR₁R₂或NR₂，其中R₁选自由H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素和羟基组成的群组；E是N、C或CR₃，其中R₃是H或C_1-6烷基；在E是N或CR₃时为一单键，或在E是C时为一双键；K不存在或为C_3-6伸环烷基或C_1-3伸烷基，每一个视情况经一或多个独立选自由下列组成的群组的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羧基、氰基和卤素；Q₁是NR₄、O、S、S(O)或S(O)₂，其中R₄是H、C_1-6酰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基或C_3-7-环烷基-C_1-3-伸烷基，其中所述C_1-6烷基视情况经一或多个独立选自由下列组成的群组的取代基取代：C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基甲酰胺、C_2-6炔基、C_1-6烷基磺酰胺、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基硫代甲酰胺、C_1-6烷基硫脲基、C_1-6烷基脲基、氨基、二-C_1-6-烷基氨基、C_1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C_3-6环烷基、二-C_1-6-烷基甲酰胺、二-C_1-6-烷基磺酰胺、二-C_1-6-烷基硫代甲酰胺基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代烷基、卤素、C_1-6卤代烷基亚磺酰基、C_1-6卤代烷基磺酰基、C_1-6卤代烷硫基、羟基、羟氨基和硝基；Q₂是NR₅或O，其中R₅是H、C_1-6酰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基或C_3-7-环烷基-C_1-3-伸烷基，其中所述C_1-6烷基视情况经一或多个独立选自由下列组成的群组的取代基取代：C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基甲酰胺、C_2-6炔基、C_1-6烷基磺酰胺、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基硫代甲酰胺、C_1-6烷基硫脲基、C_1-6烷基脲基、氨基、二-C_1-6-烷基氨基、C_1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C_3-6环烷基、二-C_1-6-烷基甲酰胺、二-C_1-6-烷基磺酰胺、二-C_1-6-烷基硫代甲酰胺基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代烷基、卤素、C_1-6卤代烷基亚磺酰基、C_1-6卤代烷基磺酰基、C_1-6卤代烷硫基、羟基、羟氨基和硝基；W是N或CH；X是N或CR₆；Y是N或CR₇；Z是N或CR₈；V不存在或为C_1-3杂伸烷基或C_1-3伸烷基，其中每一个视情况经一或多个独立选自由下列组成的群组的取代基取代：C_1-3烷基、C_1-6烷氧基、羧基、氰基、C_1-3卤代烷基和卤素；R₆、R₇和R₈各自独立选自由下列组成的群组：H、C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基甲酰胺、C_2-6炔基、C_1-6烷基磺酰胺、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基硫代甲酰胺、C_1-6烷基硫脲基、C_1-6烷基脲基、氨基、二-C_1-6-烷基氨基、C_1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C_3-6环烷基、二-C_1-6-烷基甲酰胺、二C_1-6-烷基磺酰胺、二-C_1-6-烷基硫代甲酰胺基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代烷基、卤素、C_1-6卤代烷基亚磺酰基、C_1-6卤代烷基磺酰基、C_1-6卤代烷硫基、羟基、羟氨基和硝基，其中所述C_2-6烯基、C_1-6烷基、C_2-6炔基和C_3-6环烷基每一个视情况经一或多个独立选自由下列组成的群组的取代基取代：C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基甲酰胺、C_2-6炔基、C_1-6烷基磺酰胺、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基硫代甲酰胺、C_1-6烷基硫脲基、C_1-6烷基脲基、氨基、二-C_1-6-烷基氨基、C_1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C_3-6环烷基、二-C_1-6-烷基甲酰胺、二-C_1-6-烷基磺酰胺、二-C_1-6-烷基硫代甲酰胺基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代烷基、卤素、C_1-6卤代烷基亚磺酰基、C_1-6卤代烷基磺酰基、C_1-6卤代烷硫基、羟基、羟氨基和硝基；Ar是视情况经R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₃取代的芳基或杂芳基；R₉选自由下列组成的群组：C_1-6酰基、C_1-6酰基磺酰胺、C_1-6酰氧基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基甲酰胺、C_2-6炔基、C_1-6烷基磺酰胺、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基硫代甲酰胺、C_1-6烷基硫脲基、C_1-6烷基脲基、氨基、芳基、芳基羰基、芳基磺酰基、二-C_1-6-烷基氨基、甲脒基(carbamimidoyl)、C_1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C_3-6环烷基、二-C_1-6-烷基甲酰胺、二-C_1-6-烷基磺酰胺、二-C_1-6-烷基硫代甲酰胺基、胍、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代烷基、卤素、C_1-6卤代烷基亚磺酰基、C_1-6卤代烷基磺酰基、C_1-6卤代烷硫基、杂环基、杂环磺酰基、杂芳基、羟基、羟氨基、硝基、C_3-6氧代-环烷基、苯氧基、磺酰胺、磺酸和硫醇；且其中每一R₉视情况经一或多个独立选自由下列组成的群组的取代基取代：C_1-6酰基、C_1-6酰基磺酰胺、C_1-6酰氧基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基甲酰胺、C_2-6炔基、C_1-6烷基磺酰胺、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基硫代甲酰胺、C_1-6烷基硫脲基、C_1-6烷基脲基、氨基、芳基、芳基羰基、芳基磺酰基、二-C_1-6-烷基氨基、C_1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C_3-6环烷基、二-C_1-6-烷基甲酰胺、二-C_1-6-烷基磺酰胺、二-C_1-6-烷基硫代甲酰胺基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代烷基、卤素、C_1-6卤代烷基亚磺酰基、C_1-6卤代烷基磺酰基、C_1-6卤代烷硫基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳基磺酰基、杂环基、羟基、羟氨基和硝基；R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₃独立选自由下列组成的群组：C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基甲酰胺、C_2-6炔基、C_1-6烷基磺酰胺、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基硫代甲酰胺、C_1-6烷基硫脲基、C_1-6烷基脲基、氨基、二-C_1-6-烷基氨基、C_1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C_3-6环烷基、二-C_1-6-烷基甲酰胺、二-C_1-6-烷基磺酰胺、二-C_1-6-烷基硫代甲酰胺基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代烷基、卤素、C_1-6卤代烷基亚磺酰基、C_1-6卤代烷基磺酰基、C_1-6卤代烷硫基、羟基、羟氨基、硝基和硫醇；或两个相邻的R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₃基团同与之键结的原子一起形成5、6或7元环烷基、5、6或7元环烯基或5、6或7元杂环基，其中所述5、6或7元基团视情况经卤素或氧取代；且R₂选自由下列组成的群组：H、C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基甲酰胺、C_2-6炔基、C_1-6烷基磺酰胺、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基硫代甲酰胺、C_1-6烷基硫脲基、C_1-6烷基脲基、氨基、芳基、芳基羰基、芳氧基、二-C_1-6-烷基氨基、甲脒基、C_1-6烷氧羰基、C_3-7-环烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C_3-6环烷基、二-C_1-6-烷基甲酰胺、二-C_1-6-烷基磺酰胺、二-C_1-6-烷基硫代甲酰胺基、胍、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代烷基、卤素、C_1-6卤代烷基亚磺酰基、C_1-6卤代烷基磺酰基、C_1-6卤代烷硫基、杂芳基、杂芳基-C_1-3-伸烷基、杂芳基羰基、杂芳氧基、杂环甲酰胺、羟基、羟氨基和硝基；其中每一R₂视情况经一或多个独立选自由下列组成的群组的取代基取代：C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基甲酰胺、C_2-6炔基、C_1-6烷基磺酰胺、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基硫代甲酰胺、C_1-6烷基硫脲基、C_1-6烷基脲基、氨基、芳基、二-C_1-6-烷基氨基、C_1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C_3-6环烷基、二-C_1-6-烷基甲酰胺、二-C_1-6-烷基磺酰胺、二-C_1-6-烷基硫代甲酰胺基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代烷基、卤素、C_1-6卤代烷基亚磺酰基、C_1-6卤代烷基磺酰基、C_1-6卤代烷硫基、杂环基、杂芳基、羟基、羟氨基和硝基，且其中C_1-6烷基视情况进一步经一或多个独立选自由下列组成的群组的取代基取代：C_1-6酰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基甲酰胺、C_1-6烷基磺酰胺、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基脲基、氨基、二-C_1-6-烷基氨基、C_1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C_3-6环烷基、二-C_1-6-烷基甲酰胺、二-C_1-6-烷基磺酰胺、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代烷基、卤素、C_1-6卤代烷基亚磺酰基、C_1-6卤代烷基磺酰基、C_1-6卤代烷硫基、杂环基、羟基、羟氨基和硝基；但限制条件是，所述化合物不为4-[6-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]-六氢吡啶-1-羧酸异丙酯。