γ分泌酶调节剂

摘要

本发明提供γ分泌酶调节剂的新化合物。所述化合物具有式(I)。还公开用式(I)化合物调节γ分泌酶活性的方法和治疗阿尔茨海默病的方法。

主权项

1.一种式(I)化合物：或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物，其中：G、G¹、G²、G³、G⁴、R¹、R⁹、R¹⁰和W各自独立选择；在式(I)环中的(A)是标识环的参考字母；数字(1)、(2)、(3)、(4)和(5)是标识环(A)位置的参考数字；(3)与(4)位之间的虚线(---)代表任选键；d是0或1；f是1；m是0-6；n是1-5；p是0-5；q是0、1或2，独立选择每个q；r是1-3；t是1或2；W选自：-C(O)-、-S(O)₂-、-S(O)-和-C(＝NR²)-；部份-G-R¹⁰-(R⁹)_f通过G与(1)或(2)位结合，当G与(1)结合时G⁴是-C-，当G与(2)结合时G³是-C-；G选自：直键、-C(O)-、-(C＝NR²)-、-(C＝C(R⁶)₂)-、-CHR³-(如-CHOH)、C(R⁴)₂、-CF₂-、-N(R²)-、-O-、-S-、-S(O)_t、-CR⁴(OH)-、-CR⁴(OR⁴)-、-C＝C-、炔基、-(CH₂)_rN(R²)-、-(CHR⁴)_rN(R²)-、-(C(R⁴)₂)_rN(R²)-、-N(R²)(CH₂)_r-、-N(R²)(CHR⁴)_r-、-N(R²)(C(R⁴)₂)_r-、-(CH₂)_rO-、-(CHR⁴)_rO-、-(C(R⁴)₂)_r-O-、-O-(CH₂)_r-、-O-(CHR⁴)_r-、-O-(C(R⁴)₂)_r-、-(CH₂)_r-O-C(O)-、-(CHR⁴)_r-O-C(O)-、-(C(R⁴)₂)_r-O-C(O)-、-C(O)-O-(CH₂)_r-、-C(O)-O-(CHR⁴)_r-、-C(O)-O-(C(R⁴)₂)_r-、-C(O)NR³-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-NR⁵-、-NR⁵C(O)-、-(CH₂)_rNR⁵-C(O)-、-(CHR⁴)_rNR⁵-C(O)-、-(C(R⁴)₂)_rNR⁵-C(O)-、-C(O)NR⁵(CH₂)_r-、-C(O)NR⁵(CHR₄)_r-、-C(O)NR⁵(C(R⁴)₂)_r-、-NR⁵S(O)_t-、-(CH₂)_rNR⁵S(O)_t-、-(CHR⁴)_rNR⁵S(O)_t-、-(C(R⁴)₂)_rNR⁵S(O)_t-、-S(O)_tNR⁵-、-S(O)_tNR⁵(CH₂)_r-、-S(O)_tNR⁵(CHR⁴)_r-、-S(O)_tNR⁵(C(R⁴)₂)_r-、-NR⁵-C(O)-O-、-NR⁵-C(O)-NR⁵-、-NR⁵-S(O)_t-NR⁵-、-NR⁵-C(＝NR²)-NR⁵-、-NR⁵-C(＝NR²)-O-、-O-C(＝NR²)-NR⁵-、-C(R⁴)＝N-O-、-O-N＝C(R⁴)-、-O-C(R⁴)＝N-、-N＝C(R⁴)-O-、-(CH₂)_2-3-(即2-3个-CH₂-基团)、-(C(R⁴)₂)_2-3-、-(CHR⁴)_2-3-、环烷基和杂环烷基(包含1-4个独立选自：-O-、-NR²-、-S-、-S(O)-和-S(O)₂的杂原子)；G¹选自：直键、-O-、-C(R²¹)_q、-N(R²)_d-、-C(O)-、-C(＝NR²)-、-S-、-S(O)₂和-S(O)-；前提是当(3)与(4)之间存在任选双键时，则：(a)-C(R²¹)_q基团的q是0或1(当q是0时有H在碳上)，和(b)-N(R²)_d-基团的d是0(因为(3)与(4)位之间的双键所以在N上没有H)；和(c)G¹不是-O-、-C(O)-、-C(＝NR²)-、-S-、-S(O)₂或S(O)-；G²选自：直键、-O-、-C(R²¹)_q、-N(R²)_d-、-C(O)-、-C(＝NR²)-、-S-、-S(O)₂和-S(O)-；前提是当(3)与(4)之间存在任选双键时，则：(a)-C(R²¹)_q基团的q是0或1(当q是0时有H在碳上)，和(b)-N(R²)_d-基团的d是0(因为(3)与(4)位之间的双键所以在N上没有H)；和(c)G²不是-O-、-C(O)-、-C(＝NR²)-、-S-、-S(O)₂或-S(O)-；G³选自：-C(R²¹)_q其中q是0或1(当q是0时有H在碳上)和-N(R²)_d其中d是0(因为(1)与(2)位之间的双键所以在N上没有H)；前提是当部份G与(2)位结合时，则G³是碳；G⁴选自：-C(R²¹)_q，其中q是0或1(当q是0时有H在碳上)；和-N(R²)_d，其中d是0(因为(1)与(2)位之间的双键所以在N上没有H)；前提是当部份G与(1)位结合时，则G⁴是碳；和R¹选自：烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基、环烯基、环烷基烷基-、稠合苯并环烷基-、稠合苯并杂环烷基-、稠合杂芳基环烷基-、稠合杂芳基杂环烷基-、稠合环烷基芳基、稠合杂环烷基芳基-、稠合环烷基杂芳基-、稠合杂环烷基杂芳基-、稠合苯并环烷基烷基-、稠合苯并杂环烷基烷基-、稠合杂芳基环烷基烷基-、稠合杂芳基杂环烷基烷基-、稠合环烷基芳基烷基-、稠合杂环烷基芳基烷基-、稠合环烷基杂芳基烷基-、稠合杂环烷基杂芳基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-、杂环烯基-和杂环基烷基-；其中所述烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基、环烯基、环烷基烷基-、稠合苯并环烷基、稠合苯并杂环烷基、稠合杂芳基环烷基、稠合杂芳基杂环烷基、稠合环烷基芳基、稠合杂环烷基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合杂环烷基杂芳基、稠合苯并环烷基烷基-、稠合苯并杂环烷基烷基-、稠合杂芳基环烷基烷基-、稠合杂芳基杂环烷基烷基-、稠合环烷基芳基烷基-、稠合杂环烷基芳基烷基-、稠合环烷基杂芳基烷基-、稠合杂环烷基杂芳基烷基-、杂芳基、杂芳基烷基-、杂环基、杂环烯基和杂环基烷基-R¹基团各自被1-5个独立选择的R²¹基团任选取代；R²选自：H、-OH、-O-烷基、-O-(卤代基取代的烷基)、-NH(R⁴)、-N(R⁴)₂、-NH₂、-S(R⁴)、-S(O)R⁴、-S(O)(OR⁴)、-S(O)₂R⁴、-S(O)₂(OR⁴)、-S(O)NHR⁴、-S(O)N(R⁴)₂、-S(O)NH₂、-S(O)₂NHR⁴、-S(O)₂N(R⁴)₂、-S(O)₂NH₂、-CN、-C(O)₂R⁴、-C(O)NHR⁴、-C(O)N(R⁴)₂、-C(O)NH₂、-C(O)R⁴、未被取代的芳基、取代的芳基、未被取代的杂芳基、取代的杂芳基、未被取代的烷基、取代的烷基、未被取代的芳基烷基-、取代的芳基烷基-、未被取代的杂芳基烷基-、取代的杂芳基烷基-、未被取代的烯基、取代的烯基、未被取代的炔基、取代的炔基、未被取代的环烷基和取代的环烷基，其中所述取代的芳基、杂芳基、烷基、芳基烷基-、杂芳基烷基-、烯基、炔基和环烷基被1-5个独立选择的R²¹基团取代；R³选自：H、-OH、卤代基、-O-烷基、-O-(卤代基取代的烷基)、-NH(R⁴)、-N(R⁴)₂(其中独立选择每个R⁴)、-NH₂、-S(R⁴)、-S(O)R⁴、-S(O)(OR⁴)、-S(O)₂R⁴、-S(O)₂(OR⁴)、-S(O)NHR⁴、-S(O)N(R⁴)₂、-S(O)NH₂、-S(O)₂NHR⁴、-S(O)₂N(R⁴)₂、-S(O)₂NH₂、-CN、-C(O)₂R⁴、-C(O)NHR⁴、-C(O)N(R⁴)₂、-C(O)NH₂、-C(O)R⁴、未被取代的芳基、取代的芳基、未被取代的杂芳基、取代的杂芳基、未被取代的烷基、取代的烷基、未被取代的芳基烷基-、取代的芳基烷基-、未被取代的杂芳基烷基-、取代的杂芳基烷基-、未被取代的烯基、取代的烯基，未被取代的炔基、取代的炔基、未被取代的环烷基和取代的环烷基，其中所述取代的芳基、杂芳基、烷基、芳基烷基-、杂芳基烷基-、烯基、炔基和环烷基被1-5个独立选择的R²¹基团取代；每个R⁴独立选自：未被取代的芳基、取代的芳基、未被取代的杂芳基、取代的杂芳基、未被取代的烷基、取代的烷基、未被取代的芳基烷基-、取代的芳基烷基-、未被取代的杂芳基烷基-、取代的杂芳基烷基-、未被取代的烯基、取代的烯基、未被取代的炔基、取代的炔基、未被取代的环烷基和取代的环烷基，其中所述取代的芳基、杂芳基、烷基、芳基烷基-、杂芳基烷基-、烯基、炔基和环烷基被1-5个独立选择的R²¹基团取代；每个R⁵独立选自：H、未被取代的烷基、取代的烷基、未被取代的烯基、取代的烯基、未被取代的炔基、取代的炔基、未被取代的环烷基、取代的环烷基、未被取代的芳基、取代的芳基、未被取代的杂芳基和取代的杂芳基；其中所述被取代的基团被一个或多个独立选自R²¹的取代基取代。R⁹选自：芳基烷氧基-、杂芳基烷氧基-、芳基烷基氨基-、杂芳基烷基氨基-、芳基、芳基烷基-、杂芳基、杂芳基烷基-、杂环基、杂环烯基和杂环基烷基-，其中所述R⁹芳基烷氧基-、杂芳基烷氧基-、芳基烷基氨基-、杂芳基烷基氨基-、芳基、芳基烷基-、杂芳基、杂芳基烷基-、杂环基、杂环烯基和杂环基烷基-各自被1-5个独立选择的R²¹基团任选取代；R¹⁰选自：芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、环烷基-、环烯基、环烷基烷基-、杂环基-、杂环烯基-、杂环基烷基-、杂环基烯基-、其中X选自：O、-N(R¹⁴)-和-S-；其中所述R¹⁰部份各自被1-5个独立选择的R²¹基团任选取代；R¹⁴选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、杂环基烷基、杂环基烯基-、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-CN、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁵、-C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶)、-C(＝NOR¹⁵)R¹⁶和-P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶)；R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基-、杂环基、杂环基烷基-、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基-、芳基环烷基-、芳基杂环基-、(R¹⁸)_n-烷基、(R¹⁸)_n-环烷基、(R¹⁸)_n-环烷基烷基-、(R¹⁸)_n-杂环基、(R¹⁸)_n-杂环基烷基-、(R¹⁸)_n-芳基、(R¹⁸)_n-芳基烷基-、(R¹⁸)_n-杂芳基和(R¹⁸)_n-杂芳基烷基；每个R¹⁸独立选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基-、芳基烯基-、芳基炔基-、-NO₂、卤代基、杂芳基、HO-烷氧基烷基、-CF₃、-CN、烷基-CN、-C(O)R¹⁹、-C(O)OH、-C(O)OR¹⁹、-C(O)NHR²⁰、-C(O)NH₂、-C(O)NH₂-C(O)N(烷基)₂、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR¹⁹、-S(O)₂R²⁰、-S(O)NH₂、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)₂NH₂、-S(O)₂NHR¹⁹、-S(O)₂NH(杂环基)、-S(O)₂N(烷基)₂、-S(O)₂N(烷基)(芳基)、-OCF₃、-OH、-OR²⁰、-O-杂环基、-O-环烷基烷基、-O-杂环基烷基、-NH₂、-NHR²⁰、-N(烷基)₂、-N(芳基烷基)₂、-N(芳基烷基)-(杂芳基烷基)、-NHC(O)R²⁰、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)₂R²⁰、-NHS(O)₂NH(烷基)、-NHS(O)₂N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)₂NH(烷基)和-N(烷基)S(O)₂N(烷基)(烷基)；或者相邻碳上的2个R¹⁸部份可连接一起以形成R¹⁹选自：烷基、环烷基、芳基、芳基烷基-和杂芳基烷基-；R²⁰选自：烷基、环烷基、芳基、卤代基取代的芳基、芳基烷基-、杂芳基和杂芳基烷基-；每个R²¹独立选自：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代基、-CN、-OR¹⁵、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁵、-C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-SF₅、-OSF₅、-Si(R¹⁵)₃其中独立选择每个R¹⁵、-SR¹⁵、-S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-CH(R¹⁵)(R¹⁶)、-S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶)、-C(＝NOR¹⁵)R¹⁶、-P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶)、-N(R¹⁵)(R¹⁶)、-烷基-N(R¹⁵)(R¹⁶)、-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-CH₂-R¹⁵、-CH₂N(R¹⁵)(R¹⁶)、-N(R¹⁵)S(O)R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶、-S(O)R¹⁵、＝NOR¹⁵、-N₃、-NO₂、-S(O)₂R¹⁵、-O-N＝C(R⁴)₂(其中独立选择每个R⁴)和-O-N＝C(R⁴)₂，其中R⁴与它们结合的碳原子连接一起以形成5-10元环，所述环任选包含1-3个选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-和-NR²-的杂原子；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基R²¹基团各自被1-5个独立选择的R²²基团任选取代；每个R²²基团独立选自烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤代基、-CF₃、-CN、-OR¹⁵、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁵、-烷基-C(O)OR¹⁵、C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-SF₅、-OSF₅、其中独立选择每个R¹⁵的-Si(R¹⁵)₃、-SR¹⁵、-S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶)、-C(＝NOR¹⁵)R¹⁶、-P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶)、-N(R¹⁵)(R¹⁶)、-烷基-N(R¹⁵)(R¹⁶)、-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶、-N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)、-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶、-CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶、-N₃、＝NOR¹⁵、-NO₂、-S(O)R¹⁵和-S(O)₂R¹⁵；和前提是：(a)环A的环中没有2个相邻-O-原子；和(b)环A的环中没有2个相邻硫基(即当环A的一个位置上有-S-、-S(O)-或-S(O)₂基团时，则环A中的相邻位置不是-S-、-S(O)-或-S(O)₂)；和(c)环A没有-O-原子与硫基相邻(即环A没有-O-原子与-S-、-S(O)-或-S(O)₂相邻)；和(d)当G¹是N时，G²不是-O-；和(e)当G¹是-O-时，G²不是N；和(f)当G¹是N时，G²不是-S-；和(g)当G¹是-S-时，G²不是N；和(h)当G¹是直键且G²是-O-时，G³不是N；和(i)当G²是直键且G¹是-O-时，G³不是N；和(j)当G¹是N且G³是N时，G²不是N；和(k)当G²是N且G³是N时，G¹不是N；和(l)当G¹是N且G²是N时，G³不是N；和(m)当不存在-SF₅部份或-Si(R¹⁵)₃、W是C(＝O)或C(＝NR²)、G¹是C(R²¹)_q和G²是C(R²¹)_q和G³是C(R²¹)_q、G⁴是C、G与G⁴结合且G¹与G²之间存在任选键时，R¹不是烷基-、烯基-、炔基-、芳基、芳基烷基-、烷基芳基-、环烷基、环烯基或环烷基烷基-；和(n)当W是C(＝O)、G¹是C(R²¹)_q、G²是C(R²¹)_q、G³是C(R²¹)_q、G⁴是C且G与G⁴结合时，G不是CHR³；和(o)当W是C(＝O)、G¹是C(R²¹)_q、G²是C(R²¹)_q、G³是C(R²¹)_q、G⁴是C、G与G⁴结合且G¹与G²之间不存在任选键时，R¹不是稠合2-氨基吡啶基环烷基-部份；和(p)当W是C(＝O)、G¹是C(R²¹)_q、G²是C(R²¹)_q、G³是N、G⁴是C、G与G⁴结合且G¹与G²之间不存在任选键时，R¹不是稠合2-氨基吡啶基环烷基部份；和(q)当W是C(＝O)、G¹是N(R²)_d、G²是C(＝O)、G³是C(R²¹)_q、G⁴是C且G与G⁴结合时，所述G³的R²¹不是-NR¹⁵R¹⁶；和(r)当G¹是C(＝NR²)、G²是直键、G³是N、G⁴是C且G与G⁴结合时，G不是CHR³。