新颖之激酶抑制剂类;NOVEL INHIBITORS OF KINASES

摘要

本发明提供式I之化合物，以及其医药学上可接受的盐类。;式I化合物可抑制生长因子受体例如VEGFR-2以及FGFR-1之酪胺酸激酶活性，从而使彼可作为适用的抗癌药剂。式I化合物亦可用于治疗与经由生长因子受体作用之讯息转导系统相关的其他疾病。

主权项

1.一种式(I)化合物其中R 1 和R 6 皆为H; X和Z皆为O; R 41 系不存在；R 42 系于碳原子上经卤或C1-4烷基取代之吲哚基；YR 3 系C1-4烷基；R 2 系经H2N-CH(R 7 )-C(O)O-、(C1-6烷基)2N-CH(R 7 )-C(O)O-、C1-6烷基磺醯基或C1-6烷基磺醯胺基取代之C1-6烷基；且R 7 系C1-6烷基；或其对映异构物、非对映异构物或药学上可接受之盐。 ;2.如申请专利范围第1项之化合物，其系抑制生长因子受体之酪胺酸激酶活性。 ;3.一种化合物，其系选自：4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇，1-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-4-(胺磺醯基)胺基丁-2-醇，N-{3-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-2-羟基-丙基}-甲烷磺醯胺，(2S)-3-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙-1，2-二醇，(2R)-3-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙-1，2-二醇，(2R)-1-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙-2-醇，(2S)-1-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙-2-醇，(2R)-1-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-3-甲氧基-丙-2-醇，(2S)-1-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-3-甲氧基-丙-2-醇，2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-乙醇，N-{2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-乙基}-甲烷磺醯胺，(2R)-1-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-4-甲磺醯基-丁-2-醇，(2S)-1-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-4-甲磺醯基-丁-2-醇，5-甲基-4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-(3-六氢吡啶-1-基丙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪，4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-6-(2-六氢吡啶-4-基乙氧基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪，4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-6-(3-吡啶-4-基丙氧基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪，{1-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基甲基]-3-甲磺醯基-丙基}-二甲基-胺，2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-1-甲基乙胺，{2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-1-甲基乙基}-甲基胺，4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-6-(吗啉-2-基甲氧基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪，[(1R)，2S]-2-二甲胺基丙酸[2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]]-1-甲基乙酯，[(1R)，2S]-2-胺基-4-甲基戊酸[2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]]-1-甲基乙酯，[(1R)，2S]-2-胺基丙酸2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-1-甲基乙酯，4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-(3-甲磺醯基-丙氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪，以及N-{3-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙基}-甲烷磺醯胺。 ;4.一种化合物，其系选自：4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇，(2S)-3-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙-1，2-二醇，(2R)-3-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙-1，2-二醇，(2R)-1-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙-2-醇，(2S)-1-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙-2-醇，(2R)-1-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-3-甲氧基-丙-2-醇，(2S)-1-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-3-甲氧基-丙-2-醇，5-甲基-4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-(3-六氢吡啶-1-基丙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪，4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-6-(2-六氢吡啶-4-基乙氧基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪，2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-1-甲基乙胺，[(1R)，2S]-2-二甲胺基丙酸[2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]]-1-甲基乙酯，[(1R)，2S]-2-胺基-4-甲基戊酸[2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]]-1-甲基乙酯，[(1R)，2S]-2-胺基丙酸2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-1-甲基乙酯，4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-(3-甲磺醯基-丙氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪，以及N-{3-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙基}-甲烷磺醯胺。 ;5.一种抑制生长因子受体之酪胺酸激酶活性之药学组成物，其包含至少一个或多个申请专利范围第1项之化合物及其药学上可接受的载体。 ;6.一种抑制生长因子受体之酪胺酸激酶活性之药学组成物，其包含至少一个或多个申请专利范围第3项之化合物及其药学上可接受的载体。 ;7.一种抑制生长因子受体之酪胺酸激酶活性之药学组成物，其包含至少一个或多个申请专利范围第4项之化合物及其药学上可接受的载体。 ;8.一种申请专利范围第5项之药学组成物于制造供治疗增殖性疾病的药物上之用途。 ;9.一种申请专利范围第5项之药学组成物于制造供治疗癌症的药物上之用途。 ;10.一种申请专利范围第5项之药学组成物于制造供治疗炎症的药物上之用途。 ;11.一种申请专利范围第5项之药学组成物于制造供治疗自体免疫疾病的药物上之用途。 ;12.一种申请专利范围第5项之药学组成物于制造供治疗与经由生长因子受体作用的讯息转导途径相关之疾病的药物上之用途。