赤霉素GA₄的合成方法

摘要

一种赤霉素GA4(3β，10α-二羟基-20-失碳赤霉-16-烯-7，19-双酸-19，10内酯)的合成方法，它用易得的GA3作起始原料，将GA3溶解于有机溶剂中，加入一定量吡啶或三乙胺有机碱，室温下缓缓加入乙酸酐反应，将反应所得产物进行催化氢化，氢化产物进行卤代内酯化，卤代内酯化产物用羟基丁二酰亚胺及二环己基碳二亚胺(HOSu/DCC)反应，接着将得到的活化酯进行甲磺酰化，甲磺酰化产物在过氧化氢催化下水解，水解产物进行Birch还原反应，然后将Birch反应所得的产物进行卤代内酯化，最后将卤代内酯化产物用锌及水合氯化镍(Zn/NiCl2·XH2O)或硼氢化钠条件下脱卤后重结晶得到目标产物GA4，本发明反应条件温和，成本较低，易于操作。

主权项

1.一种具有下述结构式(I)的化合物赤霉素GA₄的合成方法：其特征是以发酵得到的赤霉酸GA₃为起始原料，经步骤a)乙酰化得到化合物1，步骤b)催化氢化得到化合物2，步骤c)卤代内酯化得到化合物3，步骤d)7-羧基酯化得到化合物4，步骤e)13-羟基甲磺酰化得到化合物5，经过步骤f)7-羧基的水解得到化合物6，化合物6经过步骤g)反应得到化合物7，再经过步骤h)卤代内酯化得到化合物8，步骤i)脱除卤素反应后重结晶得到化合物(I)，反应式如下：在步骤a)中，所用的试剂为乙酸酐，以二氯甲烷、无水乙腈及四氢呋喃作溶剂，用量为10～100毫升/克；加入吡啶或三乙胺有机碱作催化剂，按重量比有机碱用量相对于反应底物为0.1％～10％；在步骤b)中，所采用的催化剂为铂和钯，催化剂用量按重量比相对于反应底物为0.1％～10％，采用有机溶剂与有机胺类化合物按体积比10∶1～1∶10得到的混合溶剂，用量为10～100毫升/克；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙醚，有机胺类化合物为三乙胺或吡啶；在步骤c)和h)中，卤代内酯化所采用的卤素为溴，碘以及其与卤化钾或卤化钠的混合物，用量按摩尔比相对于反应底物为1～10∶1，所采用的溶剂为醇、酮及四氢呋喃；所采用的碱为碳酸盐M₂CO₃或MHCO₃，其中M为钠Na，钾K，锂Li，用量按摩尔比相对于反应底物为2～10∶1；在步骤d)中，7-羧基的酯化所采用的试剂为氮羟基琥珀酰亚胺和二环己基亚胺，反应溶剂为四氢呋喃或乙腈；在步骤e)中，13-羟基的甲磺酰化所用试剂为甲烷磺酰氯，吡啶或三乙胺催化，反应溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷或乙腈；在步骤f)中，7-羧基的水解反应采用碳酸氢钾或碳酸氢钠作碱，丙酮或四氢呋喃作溶剂，30％双氧水催化；在步骤g)中，所采用的溶剂为液氨及无水四氢呋喃，金属锂或钾作还原剂，在-78℃反应；在步骤i)中脱卤反应所采用的试剂为锌粉与含水氯化镍按摩尔比为1～30∶1，用量按摩尔比相对于反应底物为5～20∶1；所采用的溶剂是无水乙醇、甲醇、四氢呋喃；也可采用硼氢化钠为试剂，用量按摩尔比相对于反应底物为3～30∶1，溶剂是无水四氢呋喃或二甘醇二甲醚。