作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的吡啶基和嘧啶基衍生物

摘要

本发明涉及新型吡啶基和嘧啶基衍生物。该吡啶基和嘧啶基化合物可以用于治疗癌症。该吡啶基和嘧啶基化合物还可以抑制组蛋白脱乙酰酶并且适合于用于在选择性诱导终末分化，以及阻止赘生性细胞的细胞生长和/或细胞调亡，由此抑制这样的细胞的增殖。因此，本发明的化合物可用于治疗其特征在于赘生性细胞增殖的肿瘤患者。本发明的化合物还可用于预防和治疗TRX-介导的疾病，例如自身免疫疾病、变应性疾病和炎性疾病，以及用于预防和/或治疗中枢神经系统(CNS)疾病，例如神经变性疾病。本发明还提供包含该吡啶基和嘧啶基衍生物的药物组合物以及这些药物组合物的安全给药方案，其容易遵循，并且在体内产生治疗有效量的该吡啶基和嘧啶基衍生物。

主权项

1.由下面的结构式表示的化合物：其中Ar是芳基或杂芳基，它们任选被卤素、甲基、甲氧基、卤代甲基、氨基、羟基、C(O)OCH₃或C(O)NHCH₃取代；R¹和R²独立地选自H、OH、卤素、NH₂、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烯基、C₁-C₄炔基、C₁-C₄烷氧基、取代或未取代的C₃-C₆环烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基或取代或未取代的芳基；R³独立地选自H、OH、NH₂、硝基、CN、酰胺、羧基、C₁-C₇烷氧基、C₁-C₇烷基、C₁-C₇卤代烷基、C₁-C₇卤代烷氧基、C₁-C₇羟烷基、C₁-C₇烯基、C₁-C₇烷基-C(＝O)O-、C₁-C₇烷基-C(＝O)-、C₁-C₇炔基、卤素、羟基烷氧基、C₁-C₇烷基-NHSO₂-、C₁-C₇烷基-SO₂NH-、C₁-C₇烷基磺酰基、C₁-C₇烷基氨基或二(C₁-C₇)烷基氨基；R⁴选自-NR⁶R⁷、R⁵独立地选自H、OH、NH₂、硝基、CN、酰胺、羧基、C₁-C₇烷氧基、C₁-C₇烷基、C₁-C₇卤代烷基、C₁-C₇卤代烷氧基、C₁-C₇羟烷基、C₁-C₇烯基、C₁-C₇烷基-C(＝O)O-、C₁-C₇烷基-C(＝O)-、C₁-C₇炔基、卤素、羟基烷氧基、C₁-C₇烷基-NHSO₂-、C₁-C₇烷基-SO₂NH-、C₁-C₇烷基磺酰基、C₁-C₇烷基氨基或二(C₁-C₇)烷基氨基；R⁶独立地选自H、C₁-C₄烷基或C(O)R⁹；R⁷选自H、-(CR^a₂)_vO(CR^a₂)_qR¹²、-(CR^a₂)_sC(O)(CR^a₂)_qR¹³、-(CR^a₂)_sC(O)O(CR^a₂)_qR¹²、-(CR^a₂)_sC(O)NHR¹¹、-(CR^a₂)_qR¹⁰、-(CR^a₂)_sSO₂NHR¹¹或-(CR^a₂)_vNHR¹¹；R⁸独立地选自H、C₁-C₄烷基、N(R⁶)₂、-(CR^a₂)_qR¹²或当m是至少2时，两个相邻的R⁸形成芳环；R⁹选自H或C₁-C₄烷基；R¹⁰选自H、取代或未取代的C₁-C₇烷基、取代或未取代的C₃-C₈环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的芳基；R¹¹独立地选自H、取代或未取代的C₁-C₇烷基、取代或未取代的C₃-C₈环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的C₃-C₈烷基环烷基、取代或未取代的烷基杂环基、取代或未取代的烷基杂芳基或取代或未取代的烷基芳基；R¹²独立地选自H、取代或未取代的C₁-C₇烷基、取代或未取代的C₃-C₈环烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基或取代或未取代的芳基；R¹³选自H、取代或未取代的C₁-C₇烷基、取代或未取代的C₃-C₈环烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基或取代或未取代的芳基；环B是芳基或杂芳基；环Het是吡啶基或嘧啶基；R^a独立地选自H或C₁-C₄烷基；m是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；n是1或2；p是1、2、3或4；s和q独立地是0、1、2、3或4；t和v独立地是1、2、3或4；L¹是(CH₂)_r、乙烯基或环丙基，其中r是0、1或2；L²是键或(CR¹R²)_n；X是OH、SH或NH₂；或其立体异构体或药学上可接受的盐。