用作磷酸二酯酶抑制剂的吡唑并(3,4-b)吡啶衍生物

摘要

本发明涉及4型磷酸二酯酶(PDE)抑制剂、7型磷酸二酯酶(PDE)抑制剂和4型PDE/7型PDE双重抑制剂。本文所述的化合物具有式I的结构，可用于治疗、预防、抑制或压制CNS疾病，例如多发性硬化；各种病理学状态，例如影响免疫系统的疾病，包括AIDS，移植物排斥，自身免疫疾病，例如T-细胞相关疾病如类风湿性关节炎；炎性疾病如呼吸系统炎性疾病，包括慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、支气管炎、过敏性鼻炎、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)和其他炎性疾病，包括但不限于牛皮癣、休克、遗传过敏性皮炎、嗜酸性肉芽肿、变应性结膜炎、骨关节炎；胃肠道炎性疾病如克罗恩病、结肠炎、胰腺炎；以及各种类型的癌症，包括白血病；特别是人的这些疾病。本发明还提供了制备所公开的化合物的方法以及包含该公开化合物的药物组合物，及其作为4型PDE抑制剂、7型PDE抑制剂和4型PDE/7型PDE双重抑制剂的应用。

主权项

1.一种具有式I所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：式中，R₁和R₂独立地是氢、芳基、杂芳基、-COR₄、-S(O)_mR₄(其中R₄是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基、m是0-2的整数)、或其中X是-O-、S(O)_m(其中m是0-2的整数)、C(＝O)、C＝NOH、CR_fR_q(其中R_f和R_q独立地是氢、羟基、羧基或氰基)或NR₅{其中R₅是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-COR₄、-S(O)_mR₄、-COOR₄或-CONR₄R′₄(其中R₄和R′₄独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基，m是0-2的整数)}；R₃是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基烷基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基或杂芳基烷基；m是3-7元包含碳原子的饱和、部分饱和或不饱和的环，其中一个或多个碳原子任选地被选自以下的杂原子所替代：O、S(O)_m{其中m是0-2的整数}或NR₆{其中R₆是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-COR₄、-S(O)_mR₄、-COOR₄或-CONR₄R′₄(其中R₄和R′₄独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基，m是0-2的整数)}，或者一个或多个碳原子任选地被氧代、卤素、螺连接的杂环基、羟基、氰基、烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-(CH₂)_mNR₄R′₄、-(CH₂)_mOR₄、-(CH₂)_mCONR₄R′₄、-(CH₂)_mNR₄COR₄或-(CH₂)_mCOORR₄(其中m、R₄和R′₄的定义如上)所取代。