L-赤型生物喋呤的制备方法

摘要

本发明涉及L-赤型生物喋呤的制备方法，作为临床使用的非典型高苯丙氨酸血症的治疗药物(R)-2-氨基-6-[(1R，2S)-1，2-二羟基丙基]-5，6，7，8-四氢-4(3H)-喋啶酮盐酸盐的重要制备中间体，属于药物化学技术领域。制备方法依次为：L-(+)-阿拉伯糖1与醇发生糖苷化反应；加入磺酰氯进行磺酰化反应；还原脱除磺酸酯基；脱除缩醛保护基团；与肼反应得到腙类化合物；与酸酐或酰氯反应；再与2，4，5-三氨基嘧啶酮反应，再加入氧化剂；脱除酰基，得到L-赤型生物喋呤。本发明不使用硫醇，无需安装除臭设备；降低了生产成本，优化了工作环境；各步反应条件温和，易于操作，缩短了生产周期。

主权项

1.L-赤型生物喋呤的制备方法，其中L-赤型生物喋呤的的结构式如式I所示，其特征在于其具体制备步骤如下：1)将L-(+)-阿拉伯糖1溶于醇发生糖苷化反应，反应时间为0.10～48小时；得到产物2；所述的L-(+)-阿拉伯糖1与醇的量之比为1∶1～100；2)将步骤1)得到的产物，然后与磺酰氯反应，反应时间为0.5～50小时；得到产物3；所述的磺酰氯与步骤1)中加入的L-(+)-阿拉伯糖1的质量比为1∶0.5～10；3)将步骤2)得到的产物3用还原剂还原脱除磺酸酯基，得到化合物4；4)将步骤3)得到的化合物4的糖苷键水解脱除烷基，得到化合物5，化合物5为5-脱氧-L-阿拉伯糖；5)将步骤4)得到的化合物5与肼反应，反应得到腙类化合物6；所述的化合物5与肼的物质的量的比为1∶1～10；6)将步骤5)得到的腙类化合物6与酸酐或酰氯反应，转化为相应的酯类化合物7；所述的腙类化合物6与酸酐或酰氯的物质的量之比为1∶3～10；7)将步骤6)得到的酯类化合物7与2，4，5-三氨基嘧啶酮反应，反应温度为0～100℃，反应时间为1～24小时，再加入氧化剂，反应时间为0.1～10小时，得到化合物8；所述的酯类化合物7与2，4，5-三氨基嘧啶酮物质的量之比为1∶1～10；酯类化合物7与氧化剂的物质的量之比为1∶0.1～20；氧化剂为碘或过氧化物；8)将步骤7)得到的化合物8与酸酐或酰氯反应，得到化合物9；所述的化合物8与酸酐或酰氯的物质的量之比为1∶0.1～10；9)将步骤8)得到的化合物9脱除酰基，得到目标化合物I，即L-赤型生物喋呤；上述各步骤的反应式如式(2)所示：式中，R₁＝C_nH_2n+1，n＝1～10；R₂＝C_nH_2n+1CO，n＝1～20或R₂＝C₆H₅CO。