作为CB₁拮抗剂的取代的哌嗪

摘要

本发明公开一种如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯：，其用于治疗CB₁受体介导的疾病或病症，如代谢综合征和肥胖、神经炎性疾病、认知障碍和精神病、上瘾(如戒烟)、胃肠疾病和心血管疾病。

主权项

1.如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或异构体：式中：Ar¹和Ar²独立地为芳基或杂芳基，其中Ar¹被一个或多个独立地选自Y¹或Y³的基团取代，以及Ar²被一个或多个独立地选自Y¹或Y³的基团取代，条件是当Ar²为吡啶或嘧啶时，所述吡啶或嘧啶的氮原子不在相对于连接哌嗪环的点的对位；条件是至少一个Ar¹或Ar²被至少一个独立地选自Y³的基团取代；n和m独立地为0或1；A选自：-C(O)-、-S(O)₂-、-C(＝N-OR²)-和-(C(R²)₂)_q-，其中q是1、2或3；B选自：-N(R²)-、-C(O)-和-(C(R³)₂)_r-，其中r是1、2或3，条件是当B为-C(O)-时，A为-C(O)-或-(C(R²)₂)_q-；X选自：H、烷基、-S-烷基、-S(O)₂-烷基、-S(O)₂-环烷基、-S(O)₂-芳基、-S(O)₂-杂芳基、环烷基、苯并稠合的环烷基-、苯并稠合的杂环烷基-、苯并稠合的杂环烯基-、杂环烷基、-C(R²)＝C(R²)-芳基、-C(R²)＝C(R²)-杂芳基、-OR²、-O-亚烷基-O-烷基、-S-芳基、-N(R⁴)₂、-NR⁴R⁶、-N(R⁶)₂、-(C(R²)₂)_s-杂芳基、-C(O)-O-烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-C(O)芳基、-C(O)-杂芳基、-N＝O、-C(S-烷基)＝N-S(O)₂-芳基、-C(N(R²)₂)＝N-S(O)₂-芳基和-(C(R²)₂)_s-芳基，其中s是0、1或2；其中X的所述-(C(R²)₂)_s-杂芳基的每个杂芳基部分、所述-O-杂芳基的每个杂芳基部分、所述-C(R²)＝C(R²)-芳基的每个芳基部分、所述-C(R²)＝C(R²)-杂芳基的每个杂芳基部分、所述-S-芳基的每个芳基部分、所述-S(O)₂-芳基的每个芳基部分、所述-S(O)₂-杂芳基的每个杂芳基部分、所述-C(O)-芳基的每个芳基部分、所述-C(O)-杂芳基的每个杂芳基部分、所述-(C(R²)₂)_s-芳基的每个芳基部分、所述-C(S-烷基)＝N-S(O)₂-芳基的每个芳基部分、所述-C(N(R²)₂)＝N-S(O)₂-芳基的每个芳基部分、所述苯并稠合的环烷基的每个苯并部分、所述苯并稠合的杂环烷基的每个苯并部分、以及所述苯并稠合的杂环烯基的每个苯并部分为未取代的或被一个或多个独立地选自以下的基团任选取代：-C(＝NH)-O-烷基、-C(＝N-烷基)-O-烷基、-C(O)OH、-亚烷基-O-杂环烷基、Y¹和Y³，以及X的每个所述的环烷基、所述-S(O)₂-环烷基的每个所述环烷基部分、每个所述的杂环烷基、所述苯并稠合的环烷基的每个所述环烷基部分、所述苯并稠合的杂环烷基的每个所述杂环烷基部分、以及所述苯并稠合的杂环烯基的每个所述的杂环烯基部分为未取代的或被一个或多个独立地选自Y²的基团任选取代；每个R¹独立地选自：烷基、卤代烷基、-亚烷基-N(R⁵)₂、-亚烷基-OR²、-亚烷基-N₃、-亚烷基-CN以及亚烷基-O-S(O)₂-烷基；或者两个连接到相同环碳原子上的R¹形成羰基；p是0、1、2、3或4；每个R²独立地为H、烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其中R²的所述的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基为未取代的或被一个或多个独立地选自Y¹和Y³的基团任选取代；每个R³独立地选自：H、烷基、-OR²、-亚烷基-O-烷基、-亚烷基-OH、未取代的芳基和被一个或多个独立地选自Y¹和Y³的基团取代的芳基；每个R⁴独立地选自：H、烷基、芳基、-C(O)-O-烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-S(O)₂烷基、-S(O)₂芳基、-S(O)₂杂芳基和-S(O)₂杂环烷基；其中R⁴的每个所述的芳基、所述-C(O)-芳基的每个芳基部分、所述-S(O)₂芳基的每个芳基部分、以及所述-C(O)-杂芳基和所述-S(O)₂杂芳基的每个杂芳基部分为未取代的或被一个或多个独立地选自Y¹和Y³的基团任选取代；每个R⁵独立地选自H、烷基、芳基、-S(O)₂-烷基、-S(O)₂-环烷基、-S(O)₂-芳基、-C(O)-N(R²)₂、-C(O)-烷基和-亚烷基-OH，其中R⁵的每个所述芳基和所述-S(O)₂-芳基的每个所述芳基部分是未取代的或被一个或多个独立地选自Z的基团任选取代；每个Y¹独立地选自以下的基团：烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、卤代烷基、芳基、-亚烷基-芳基、杂芳基、-O-烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-环烷基、-O-杂环烷基、-S-烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-环烷基、-S-杂环烷基、-S(O)₂-烷基、-S(O)₂-芳基、-S(O)₂-杂芳基、-S(O)₂-环烷基、-S(O)₂-杂环烷基、-亚烷基-CN、-CN、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-卤代烷基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-卤代烷基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环烷基、-N(R²)C(O)-烷基、-N(R²)C(O)-N(R²)₂、-OH、-O-烷基、-O-卤代烷基、-O-亚烷基-C(O)OH、-S-烷基、-S-卤代烷基、-亚烷基-OH、-亚烷基-C(O)-O-烷基、-O-亚烷基-芳基和-N(R⁵)₂，其中Y¹的每个芳基、每个杂芳基、所述O-芳基的每个芳基部分、所述-S-芳基的每个芳基部分、所述-S(O)₂-芳基的每个芳基部分、所述C(O)-芳基的每个芳基部分、所述-C(O)O-芳基的每个芳基部分、所述苄基的每个芳基部分、所述-O-亚烷基-芳基的每个芳基部分，以及Y¹的所述-O-杂芳基的每个杂芳基部分、所述-S-杂芳基的每个杂芳基部分、所述-S(O)₂-杂芳基的每个杂芳基部分、所述-C(O)-杂芳基的每个杂芳基部分、所述-C(O)O-杂芳基的每个杂芳基部分、所述-O-亚烷基-杂芳基的每个杂芳基部分是未取代的或者被一个或多个独立地选自Z的基团任选取代；或者两个Y¹基团形成-O-CH₂-O-基团；每个Y²独立地选自以下的基团：烷基、卤代烷基、芳基、-亚烷基-芳基、-CN、-OH、-C(O)-烷基、-S(O)₂-环烷基、-亚烷基-N(R⁴)₂、-C(O)-亚烷基-N(R⁴)₂、-C(O)-O-烷基、-C(O)-芳基和-C(O)-卤代烷基，其中Y²的每个所述的芳基和所述-C(O)-芳基的每个所述的芳基部分是未取代的或被一个或多个独立地选自Z的基团任选取代；或者两个Y²基团形成-O-CH₂CH₂-O-基团；或者连接到环烷基、苯并稠合的环烷基、苯并稠合的杂环烷基、苯并稠合的杂环烯基或杂环烷环的相同环碳原子上的两个Y²取代基与它们均连接的环碳原子一起形成羰基；每个Y³独立地选自：-C(O)N(R⁶)₂、-S(O)₂N(R⁶)₂、-O-Q-L₁-R⁷、-O-Q-L₂-R⁸、-O-Q-CN、-O-Q-C(O)N(R⁶)₂、-O-Q-S(O)₂N(R⁶)₂、-O-Q-OC(O)N(R⁶)₂和-O-Q-N(R⁶)C(O)N(R⁶)₂，条件是当A是-C(O)-，或当m＝N＝0且X是-C(O)-芳基或-C(O)-杂芳基时，则Ar²被至少一个Y¹或Y³基团取代，其中Y¹或Y³独立地选自：环烷基、苄基、芳基、-O-卤代烷基、-O-芳基、-O-环烷基、-S-芳基、-S-卤代烷基、-S-环烷基、-S(O)₂-烷基、-S(O)₂-环烷基、-S(O)₂-芳基、-亚烷基-CN、-C(O)-芳基、-C(O)-卤代烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-卤代烷基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环烷基、-亚烷基-C(O)-O-烷基和-O-亚烷基-芳基，其中所述Y¹或Y³的每个苄基和每个芳基部分，以及所述Y¹或Y³基团的所述-O-芳基、所述-S-芳基、所述-S(O)₂-芳基、所述-C(O)-芳基、所述-C(O)O-芳基、所述-C(O)O-杂芳基、所述-C(O)O-杂环烷基、所述-O-亚烷基-芳基的每个芳基部分和每个杂芳基部分为未取代的或被一个或多个独立地选自Z的基团所取代；每个-Q-是二价基团，其独立地选自：-亚烷基-、-亚烯基-、-亚炔基-、-亚环烷基-、-亚杂环烷基-、-亚烷基-亚环烷基-、-亚环烷基-亚烷基-、-亚环烷基-亚烷基-亚环烷基-，其中所述Q的亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基和亚杂环烷基部分被1-3个独立地选自和Z的基团取代，其中t是0、1、2或3；每个L₁独立地选自以下的基团：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-OS(O)₂-、-C(O)-和-OC(O)-；每个L₂是-C(O)O-；每个R⁶独立地选自以下的基团：H、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、未取代的芳基、被一个或多个独立地选自Y¹的基团取代的芳基、未取代的杂芳基、被一个或多个独立地选自Y¹的基团取代的杂芳基、环烷基、杂环烷基、-亚烷基-OH、-亚烷基-O-烷基、-亚烷基-O-芳基、-亚烷基-OC(O)-烷基、-亚烷基-OC(O)-芳基、-亚烷基-OC(O)-杂芳基和亚烷基-N(R₄)₂，或者两个R⁶基团与它们连接的氮原子一起形成杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、或苯并稠合的杂环烷基；每个R⁷独立地选自以下的基团：H、烷基、-N(R⁶)₂、环烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基，其中所述的取代基独立地选自Z和-C(O)N(R⁶)₂；每个R⁸独立地选自以下的基团：烷基、-N(R⁶)₂、环烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基，其中所述的取代基独立地选自Z和-C(O)N(R⁶)₂；以及每个Z独立地选自以下的基团：烷基、卤素、卤代烷基、-OH、-O-烷基和-CN。