用作丙型肝炎病毒NS3-丝氨酸蛋白酶抑制剂的新型肽

摘要

本发明公开了具有HCV蛋白酶抑制活性的新型化合物以及制备所述化合物的方法。在另一实施方案中，本发明公开了包含所述化合物的药用组合物以及将其用于治疗HCV蛋白酶相关性疾病的方法。

主权项

1.一种化合物，包括所述化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋体和前体药物，以及所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物具有式I所示的通用结构：式I其中：Y选自以下基团：烷基、烷基-芳基、杂烷基、杂芳基、芳基-杂芳基、烷基-杂芳基、环烷基、烷氧基、烷基-芳氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环烷氧基、环烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、烷基-芳基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、环烷基氨基和杂环烷基氨基，前提是Y可以任选被X¹¹或X¹²取代；X¹¹为烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂芳基、烷基杂芳基或杂芳基烷基，前提是X¹¹还可以任选被X¹²取代；X¹²为羟基、烷氧基、芳氧基、硫代基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基亚磺酰氨基、芳基亚磺酰氨基、羧基、烷氧羰基、酰胺基、烷氧羰基氨基、烷氧羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基或硝基，前提是所述烷基、烷氧基和芳基还可以任选被独立选自X¹²的部分取代；R¹为-C(O)R⁵，其中R⁵为-COOR⁸、-CONR⁹R¹⁰、-CF₃、-C₂F₅、-C₃F₇、-CF₂R⁶或-R⁶，其中R⁶、R⁸、R⁹和R¹⁰独立选自以下基团：H、烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、-[CH(R^1′)]_pC(O)OR¹¹、-[CH(R^1′)]_pC(O)NR¹²R¹³、-[CH(R^1′)]_pS(O₂)R¹¹、-[CH(R^1′)]_pC(O)R¹¹、-[CH(R^1′)]_pCH(OH)R¹¹、-CH(R^1′)C(O)N(H)CH(R^2′)C(O)OR¹¹、-CH(R^1′)C(O)N(H)CH(R^2′)C(O)NR¹²R¹³、-CH(R^1′)C(O)N(H)CH(R^2′)R′、-CH(R^1′)C(O)N(H)CH(R^2′)C(O)N(H)CH(R^3′)C(O)OR¹¹、-CH(R^1′)C(O)N(H)CH(R^2′)C(O)N(H)CH(R^3′)C(O)NR¹²R¹³、-CH(R^1′)C(O)N(H)CH(R^2′)C(O)N(H)CH(R^3′)C(O)N(H)CH(R^4′)C(O)OR¹¹、-CH(R^1′)C(O)N(H)CH(R^2′)C(O)N(H)CH(R^3′)C(O)N(H)CH(R^4′)C(O)NR¹²R¹³、-CH(R^1′)C(O)N(H)CH(R^2′)C(O)N(H)CH(R^3′)C(O)N(H)CH(R^4′)C(O)N(H)CH(R^5′)C(O)OR¹¹和-CH(R^1′)C(O)N(H)CH(R^2′)C(O)N(H)CH(R^3′)C(O)N(H)CH(R^4′)C(O)N(H)CH(R^5′)C(O)NR¹²R¹³，其中R^1′、R^2′、R^3′、R^4′、R^5′、R¹¹、R¹²和R¹³独立选自以下基团：H、烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、烷基-芳基、烷基-杂芳基、芳基-烷基和杂芳烷基；Z选自O、N、C(H)或C(R)；W可以存在或者不存在，如果W存在，则W选自C(＝O)、C(＝S)、C(＝N-CN)或S(O₂)；Q可以存在或者不存在，当Q存在时，Q为C(H)、N、P、(CH₂)_p、(CHR)_p、(CRR′)_p、O、NR、S或SO₂；当Q不存在时，M可以存在或者不存在；当Q和M不存在时，A直接连接到L；A为O、CH₂、(CHR)_p、(CHR-CHR′)_p、(CRR′)_p、N(R)、S或S(O₂)；E为CH、N、CR或朝向A、L或G的双键；G不存在，E直接连接到G所连接的式I碳原子上；J存在，J为(CH₂)_p、(CHR)_p或(CRR′)_p、S(O₂)、N(H)、N(R)或O；L存在，L为C(H)、C(R)、O、S或N(R)；M可以存在或者不存在，当M存在时，M为O、NR、S、S(O₂)、(CH₂)_p、(CHR)_p、(CHR-CHR)_p或(CRR)_p；p为数字0-6；且R、R′、R²、R³和R⁴独立地选自H；C₁-C₁₀烷基；C₂-C₁₀链烯基；C₃-C₈环烷基；C₃-C₈杂环烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、酰氨基、酯、羧酸、氨基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基、卤素；(环烷基)烷基和(杂环烷基)烷基，其中所述环烷基由3-8个碳原子和0-6个氧原子、氮原子、硫原子或磷原子组成，并且所述烷基具有1-6个碳原子；芳基；杂芳基；烷基-芳基；烷基-杂芳基；以及进一步对R²来说，选自以下基团：其中所述烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基部分可任选进行化学上适当的取代，所述术语“取代”指任选并且化学上适当的被一个或多个选自以下的部分取代：烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、卤素、羟基、硫代基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基但对于R²除外、酰氨基、酯、羧酸、氨基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基、亚磺酰氨基、亚砜、砜、磺酰脲、酰肼和异羟肟酸酯；前提是：(i)当Q存在，而M不存在时，结构L-Q-A-E形成环；或者(ii)当Q不存在，而M存在时，结构L-M-A-E形成环。