制备苯基丙氨酸衍生物的方法及其中间物;A PROCESS FOR PREPARING A PHENYLALANINE DERIVATIVE AND INTERMEDIATES THEREOF

摘要

本发明系提供制备式(I)之对于α4整合素介导(integrin-mediated)细胞黏附具有优异抑制效果之新颖苯基丙氨酸衍生物或其医药可容许之盐之方法，(式中，X1为卤素原子，X2为卤素原子，Q为式-CH2-或-(CH2)2-之基，且Y为低级烷基)，本发明并提供用于此方法之中间物。

主权项

1.一种制备式(IV)之化合物或其盐之方法，(式中，Q为式-CH2-或-(CH2)2-所示之基团，Y为C1-6烷基，及R为羧基保护基)，该方法包括使式(VI)之化合物，(式中，Z为脱离基，R 1 为胺基保护基，及R与上述定义相同)，与式(V)之化合物偶合，(式中符号与上述定义相同)，在催化剂用量之钯(II)催化剂之存在下，并在有机硷与膦或亚磷酸盐化合物之存在下，移除胺基保护基，以及必要时，接着将所得到的化合物转变为盐。 ;2.一种制备式(I)之苯基丙氨酸衍生物或其医药可容许之盐之方法，(式中，X 1 为卤素原子，X 2 为卤素原子，Q为式-CH2-或-(CH2)2-所示之基团，及Y为C1-6烷基)，该方法包括使式(VI)之化合物，(式中，Z为脱离基，R 1 为胺基保护基，及R为羧基保护基)，与式(V)之化合物偶合，(式中符号与上述定义相同)，在催化剂用量之钯(II)催化剂之存在下，并在有机硷与膦或亚磷酸盐化合物之存在下，移除胺基保护基，以及必要时，将所得到的化合物转变为盐，生成式(IV)之化合物或其盐，(式中符号与上述定义相同)，使化合物(IV)或其盐与式(III)之化合物、其盐或其反应性衍生物缩合，(式中符号与上述定义相同)，生成式(II)之化合物，(式中符号与上述定义相同)，从式(II)之受保护的羧基移除保护基，以及必要时，接着将所得到的化合物转变为医药可容许之盐。 ;3.如申请专利范围第2项之方法，其中，X 1 为氯原子或氟原子，X 2 为氯原子或氟原子，Y为C1-4烷基，及CO2 R为C2-7烷氧基羰基。 ;4.如申请专利范围第3项之方法，其中，Q为式-CH2-所示之基团，且Y为甲基、乙基或正丙基，及CO2 R为甲氧基羰基、乙氧基羰基或第三丁氧基羰基。 ;5.如申请专利范围第4项之方法，其中，X 1 为氟原子，Y为甲基或乙基，及CO2 R为甲氧基羰基或乙氧基羰基。 ;6.如申请专利范围第4项之方法，其中，X 1 为氟原子，X 2 为氟原子，Y为乙基，及CO2 R为乙氧基羰基。 ;7.如申请专利范围第1项之方法，其中，Q为式-CH2-所示之基团，Y为乙基，及CO2 R为乙氧基羰基。 ;8.如申请专利范围第1项或第2项之方法，其中：该钯(II)催化剂系选自乙酸钯、氯化钯、二氯双(三苯基膦)钯；该有机硷系选自二异丙基胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基胺基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、吗啉、4-甲基吗啉；以及该膦或亚磷酸盐化合物系选自三甲苯基膦、三苯基膦、三甲基膦、三乙基膦、亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯、亚磷酸三正丁酯。 ;9.一种式(IV)之化合物或其盐，式中，Q为式-CH2-或-(CH2)2-所示之基团，Y为C1-6烷基，及CO2 R为受保护之羧基。 ;10.如申请专利范围第9项之化合物或其盐，其中，Q为式-CH2-所示之基团，Y为乙基，及CO2 R为乙氧基羰基。 ;11.一种式(V)之化合物，式中，Q为式-CH2-或-(CH2)2-所示之基团，及Y为C1-6烷基。 ;12.如申请专利范围第11项之化合物，其中，Q为式-CH2-所示之基团，及Y为乙基。