一种人工合成加兰他敏的方法

摘要

本发明公开了一种人工合成加兰他敏的方法，以异香草醛和溴素为原料，经取代反应后，再与工业级化学品酪胺，经胺化、甲酰化得甲酰胺，再反应得混旋那维定衍生物，再还原成混旋那维定，再用N-甲基麻黄素还原不饱和酮，再用酒石酸进行拆分，得到左旋加兰他敏。本发明不但可以方便快捷的制备加兰他敏，而且采用人工制备，制备时的局限小。

主权项

一种加兰他敏的化学合成方法，它包括以下步骤：步骤一，进行取代反应：在反应釜中投入甲醇溶液和异香草醛，在室温下搅拌溶解，再滴加溴素，在室温下搅拌进行取代反应，待反应完全后，减压浓缩至干，过滤并用清水漂洗得到湿品6-溴异香草醛，将湿品6-溴异香草醛烘干得到6-溴异香草醛；步骤二，进行乙胺化：将6-溴异香草醛和乙醇投入到反应釜中搅拌溶解，然后在常温下滴加酪胺乙醇溶液进行搅拌反应，再进行冷却，然后分批次投入硼氢化钠进行剧烈反应，产生大量气泡，再升温至室温，搅拌，减压浓缩去除乙醇，然后再洗涤，干燥，去除乙酸乙酯得到乙胺化物；步骤三，进行甲酰化：将乙胺化物溶于纯甲酸和甲醛的混合溶液中加热、回流，等反应结束后冷却至常温，然后再加入浓盐酸进行搅拌，减压浓缩蒸出溶剂，再加入去离子水，再用浓氨水调节PH值，接着用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，萃取液用无水硫酸钠干燥，再减压浓缩至干得到黄色的甲酰化合物；步骤四，氧化环合：将甲酰化合物溶解在甲苯和水的混合液中加热，再加入碳酸钠、铁氰化钾和硅藻土，保持温度搅拌1小时后再抽滤，去除固体，这样混合液分层，去除水相，甲苯相用碳酸钠溶液和盐酸溶液分别清洗两次，再用清水清洗2次，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得混旋溴那维定；步骤五，除溴反应：将混旋溴那维定溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，然后再加入催化剂和氯化钠加热反应，反应完全后，再加入二氯甲烷搅拌，过滤去除不溶物，过滤后的液体用氢氧化钠和盐酸溶液清洗，再加入清水清洗，用氢氧化钠调节ph值，分出有机相，减压浓缩、搅拌，再减压浓缩至干，得那维定；步骤六，还原反应，成盐：将那维定溶解在甲基叔丁基醚和乙醚的混合液中，加入N-甲基麻黄素和n-乙基-2-胺基吡啶进行冷却，再滴入氢化铝锂甲基叔丁基醚和乙醚混合液，滴加完毕后继续搅拌，然后升至室温，加入氢氧化钠和二氯甲烷，分出有机相，减压浓缩蒸出溶剂，得到加兰他敏，加兰他敏溶解在甲醇溶液中，缓慢滴加氢溴酸甲醇溶液，常温下搅拌1-2小时，再冷却至0℃以下析晶，搅拌半个小时，离心过滤，用冷甲醇漂洗，真空干燥，得固体氢溴酸加兰他敏；步骤七，拆分反应：将氢溴酸加兰他敏溶解在乙醇中，加热至溶解完全，搅拌30分钟，然后加入酒石酸后继续搅拌4小时，再降温至5℃析晶，离心过滤，收集晶体，得左旋氢溴酸加兰他敏，真空干燥，得左旋氢溴酸加兰他敏晶体。