高纯度1-甲基吲唑-3-羧酸的生产方法

摘要

本发明涉及一种格拉司琼药物中间体高纯度1-甲基吲唑-3-羧酸的生产方法。步骤包括：1-氢吲唑-3-羧酸在碱性条件下和硫酸二甲酯反应生成1-甲基吲唑-3-羧酸和2-甲基吲唑-3-羧酸的混合物，然后酯化生成甲酯，将生成的甲酯溶于二氯甲烷中，未反应的2-甲基吲唑-3-羧酸不溶解通过过滤除去，然后分别通过精制手段即可得到高纯度的1-甲基吲唑-3-羧酸，HPLC纯度可达99.98％～99.99％，同时可得副产2-甲基吲唑-3-羧酸。本发明得到的1-甲基吲唑-3-羧酸纯度高，避免了反复精制而造成收率低，而且2甲基产物难除去的难题，同时可以有效回收2-甲基吲唑-3-羧酸，使副产物得到利用。

主权项

高纯度1-甲基吲唑-3-羧酸的生产方法，包括以下步骤：(1)由1-氢吲唑-3-羧酸在碱性条件下，和硫酸二甲酯反应生成1-甲基吲唑-3-羧酸和2-甲基吲唑-3-羧酸的混合物；(2)将步骤(1)制得的混合物在硫酸的催化下，加入甲醇进行酯化反应，其中物料的质量比为混合物∶甲醇∶硫酸＝1∶5～10∶0.25～0.5，反应温度为甲醇的回流温度，反应时间为5～10小时；反应完毕后，将反应得到的反应液蒸馏回收部分甲醇，蒸出甲醇50％～70％(以甲醇加入量为基准计)，降温至20-30℃，加水析出固体完全，将析出的固体烘干，将所得固体1-甲基吲唑-3-羧酸甲酯粗品溶于有机溶剂，过滤除去未反应物，滤液经过蒸馏回收溶剂后，再加重结晶溶剂石油醚或甲醇，得到较纯的1-甲基吲唑-3-羧酸甲酯结晶；(3)将步骤(2)制得的1-甲基吲唑-3-羧酸甲酯通过常规方法碱水解，水解产物用无机酸酸化得到1-甲基吲唑-3-羧酸粗品，纯度99.95％以上，然后再通过醇精制得到99.98-99.99％的高纯度的1-甲基吲唑-3-羧酸。