| 发明名称 | 杂芳基酰胺类似物 | ||
| 摘要 | 本发明公开的是关于式Ia和/或Ib的杂芳基酰胺类似物的化合物、药物组合物和使用方法：<img file="200880021498.2_AB_0.GIF" wi="117" he="139" />或<img file="200880021498.2_AB_1.GIF" wi="148" he="104" />在某些实施方案中，杂芳基酰胺类似物是多巴胺受体的激动剂和/或配体，并尤其可以用于治疗对P2X<sub>7</sub>受体调节敏感的病症，例如，疼痛，炎症，神经或神经变性病症，心血管病症，眼睛病症或免疫系统病症。 | ||
| 申请公布号 | CN101778850A | 申请公布日期 | 2010.07.14 |
| 申请号 | CN200880021498.2 | 申请日期 | 2008.08.11 |
| 申请人 | H.隆德贝克有限公司 | 发明人 | R·巴克塔瓦查拉姆;D·C·伊尔;S·M·卡皮托斯蒂;D·J·武斯特罗;J·原 |
| 分类号 | C07D487/04(2006.01)I | 主分类号 | C07D487/04(2006.01)I |
| 代理机构 | 中国专利代理(香港)有限公司 72001 | 代理人 | 马崇德;付磊 |
| 主权项 | 1.按照式Ia或Ib的化合物或其盐或水合物：<img file="F2008800214982C00011.GIF" wi="339" he="406" />或<img file="F2008800214982C00012.GIF" wi="442" he="306" />其中：U是CR<sub>1A</sub>或N；W是-C(＝O)NR<sub>4</sub>-，-NR<sub>4</sub>C(＝O)-或-NR<sub>4</sub>-NR<sub>4</sub>-C(＝O)-；每个R<sub>4</sub>独立地是氢，C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基，(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>环烷基)C<sub>0</sub>-C<sub>2</sub>烷基，或与X的取代基一起形成4至7元杂环烷基；X不存在，或是任选被1至4个选自R<sub>B</sub>、R<sub>C</sub>、R<sub>D</sub>和<sub>R</sub>E的取代基取代的C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>亚烷基；R<sub>B</sub>、R<sub>C</sub>、R<sub>D</sub>和R<sub>E</sub>各自独立地是羟基，-COOH，C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷基，(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>环烷基)C<sub>0</sub>-C<sub>4</sub>烷基，C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>氨基烷基，C<sub>2</sub>-C<sub>8</sub>烷基醚，单或二-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基)氨基C<sub>0</sub>-C<sub>4</sub>烷基，(4-至7-元杂环烷基)C<sub>0</sub>-C<sub>4</sub>烷基和苯基C<sub>0</sub>-C<sub>2</sub>烷基；或R<sub>B</sub>、R<sub>C</sub>、R<sub>D</sub>和R<sub>E</sub>中的任何两个和与它们相连接的一个或多个碳原子结合在一起形成3-至7-元环烷基或4-至7-元杂环烷基；或R<sub>B</sub>、R<sub>C</sub>、R<sub>D</sub>和R<sub>E</sub>中的任何一个与R<sub>4</sub>和与它们相连接的一个或多个原子结合在一起形成4-至7-元杂环烷基；Y是C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>烷基，C<sub>3</sub>-C<sub>16</sub>环烷基，4-至16-元杂环烷基，6-至16-元芳基或5-至16-元杂芳基，每个任选被1至6个独立地选自下列的取代基取代：羟基，卤素，氰基，氨基，硝基，氧代，氨基羰基，氨基磺酰基，COOH，C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基，C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>烯基，C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>炔基，C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>卤代烷基，C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>羟烷基，C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>氨基烷基，C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷氧基，C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>卤代烷氧基，C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>烷基醚，C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷酰基，C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基磺酰基，(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>环烷基)C<sub>0</sub>-C<sub>4</sub>烷基，单或二-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基)氨基，C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷酰基氨基，单或二-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基)氨基羰基，单或二-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基)氨基磺酰基和(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基)磺酰氨基；Z<sub>1</sub>、Z<sub>2</sub>、Z<sub>3</sub>和Z<sub>4</sub>独立地是CR<sub>1</sub>或N；R<sub>1A</sub>是氢，羟基，卤素，氰基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，COOH，C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基，C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>烯基，C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>炔基，C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>卤代烷基，C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>羟烷基，C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>氨基烷基，C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷氧基，C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>卤代烷氧基，C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>烷基醚，C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷酰基，C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基磺酰基，(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>环烷基)C<sub>0</sub>-C<sub>4</sub>烷基，单或二(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基)氨基，C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷酰基氨基，单或二-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基)氨基羰基，单或二-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基)氨基磺酰基或(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基)磺酰氨基；每个R<sub>1</sub>独立地是氢，羟基，卤素，氰基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，COOH，C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基，C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>烯基，C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>炔基，C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>卤代烷基，C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>羟烷基，C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>氨基烷基，C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷氧基，C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>卤代烷氧基，C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>烷基醚，C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷酰基，C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基磺酰基，(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>环烷基)C<sub>0</sub>-C<sub>4</sub>烷基，单或二-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基)氨基，C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷酰基氨基，单或二-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基)氨基羰基，单或二-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基)氨基磺酰基或(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基)磺酰氨基；和R<sub>A</sub>是式-L-A-M的基团，其中：L不存在，或任选通过下列进行修饰的C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>亚烷基：(i)用碳-碳双键或碳-碳三键来替代碳-碳单键，或(ii)用氧代、-COOH、-SO<sub>3</sub>H、-SO<sub>2</sub>NH<sub>2</sub>、-PO<sub>3</sub>H<sub>2</sub>、四唑或噁二唑酮取代；A不存在，或是CO，O，NR<sub>6</sub>，S，SO，SO<sub>2</sub>，CONR<sub>6</sub>，NR<sub>6</sub>CO，(C<sub>4</sub>-C<sub>7</sub>环烷基)C<sub>0</sub>-C<sub>2</sub>烷基，4-至7-元杂环烷基或5-或6-元杂芳基；其中R<sub>6</sub>是氢或C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基；和M是：(i)羟基，卤素，氰基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，羧基烷基，或-COOH；或(ii)C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>卤代烷基，C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷氧基，(4-至10-元碳环)C<sub>0</sub>-C<sub>4</sub>烷基，(4-至10-元杂环)C<sub>0</sub>-C<sub>4</sub>烷基，C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷酰氧基，C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷酰基氨基，C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基磺酰基，C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基磺酰氨基，C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基磺酰氧基，单或二-C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基氨基，单或二-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基)氨基磺酰基，或单或二-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基)氨基羰基；其中每个任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氧代，氨基，卤素，羟基，氰基，氨基羰基，氨基磺酰基，-COOH，烷氧羰基，烷酰氧基，C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基，C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>羟烷基，C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>卤代烷基，C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷氧基，C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>卤代烷氧基，C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>烷基醚，C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷酰基氨基，单或二-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基)氨基，C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基磺酰基，C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基磺酰氨基，单或二-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基)氨基磺酰基，单或二-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基氨基)羰基，和4-至7-元杂环；对于式Ia的化合物，条件是：(a)当U是N、W是-C(＝O)NH-，且L和A不存在时，则M不是噻吩基或未取代的或卤素取代的4至10元碳环；(b)当U是N、W是-NHC(＝O)-，且A不存在时，则M不是噻吩基或未取代的或卤素取代的4至10元碳环；(c)当U是CH时，则W-X-Y不是：<img file="F2008800214982C00031.GIF" wi="1208" he="370" />其中R<sub>x</sub>是H或C(＝O)-O-烷基；(d)当Z<sub>1</sub>、Z<sub>2</sub>、Z<sub>3</sub>和Z<sub>4</sub>中的一个是N、Z<sub>1</sub>、Z<sub>2</sub>、Z<sub>3</sub>和Z<sub>4</sub>中其它的各自是CH、R<sub>A</sub>和Y各自独立地是烷基、芳基、芳烷基或杂芳基、W是-C(＝O)N(H)-、U是CR<sub>1A</sub>时，则R<sub>1A</sub>不是OH；(e)当Z<sub>1</sub>、Z<sub>2</sub>、Z<sub>3</sub>和Z<sub>4</sub>各自是CH、R<sub>A</sub>是未取代的苯基、W是-C(＝O)N(H)-、X是未取代的亚烷基或被一个羟基取代的亚烷基、Y是二烷基氨基、未取代的杂环烷基、或被一个烷基取代的杂环烷基、和U是CR<sub>1A</sub>时，则R<sub>1A</sub>不是卤素；和(f)当Z<sub>1</sub>、Z<sub>2</sub>、Z<sub>3</sub>和Z<sub>4</sub>各自是CR<sub>1</sub>、至少两个R<sub>1</sub>是H、和剩余的R<sub>1</sub>各自独立地是H、卤素、硝基、羟基或烷氧基、R<sub>A</sub>是环烷基或取代的或未取代的苯基、W是-C(＝O)N(H)-、X是未取代的亚烷基、Y是各自任选被一个COOH取代的烷基或环烷基、二烷基氨基、未取代的杂芳基、未取代的杂环烷基或被腈或氨基取代的杂环烷基、和U是CR<sub>1A</sub>时，则R<sub>1A</sub>不是烷基。 | ||
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