阻塞基团参与的α-那可丁的选择性合成方法

摘要

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种阻塞基团参与的α-那可丁的位置选择性合成、系列苯酞四氢异喹啉类化合物的制备，以及“一勺烩”模式获得各种苯酞-3-羧酸类化合物和各种3-氧代异色满-1-羧酸类化合物。本发明以2，3-二甲氧基苯甲酸为原料，以“一勺烩”模式与乙醛酸缩合，得到6，7-二甲氧基苯酞-3-羧酸，该羧酸与2-(2-溴-3，4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯基)乙胺盐酸盐缩合成酰胺、Bischler-Napieralski反应、还原、甲基化、成盐得到溴代-α-那可丁，最后经脱卤和拆分即得(-)-α-那可丁。本发明通过阻塞基团的定位作用，有效地控制了Bischler-Napieralski环合反应的位置选择性，并通过脱除阻塞基团和手性拆分，简捷高效地合成了α-那可丁。

主权项

1.一种阻塞基团参与的α-那可丁(1)的选择性合成方法其特征在于：(a)6，7-二甲氧基苯酞-3-羧酸的酰氯(2)与溴原子作为阻塞基团的2-(2-溴-3，4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯基)乙胺盐酸盐(3)在碱性条件下缩合得到酰胺4其中，所用的碱可为无机碱或有机碱，溶剂可为乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二氧六环、乙酸乙酯或卤烃类二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳或氯苯，投料比为取代苯乙胺盐酸盐∶酰氯∶碱＝1.0∶1.0～2.0∶1.0～6.0，反应温度为-20℃至溶剂回流温度；(b)酰胺4经Bischler-Napieralski反应得到的亚胺或互变异构对应的烯胺经氯化氢处理得化合物5，再经还原并成盐得到化合物6其中，Bischler-Napieralski反应的脱水剂为三氯氧磷、五氧化二磷、多聚磷酸、三氟乙酸酐或三氟甲磺酸酐，反应溶剂为甲苯、苯、1，2-二甲氧基乙烷、环己烷或脱水剂自身为溶剂，投料比为酰胺4∶脱水剂＝1.0∶2.0～10.0，反应温度为室温至溶剂回流温度，亚胺或烯胺的还原反应所用的还原剂为硼烷二甲硫醚、硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、氰基硼氢化钾、DIBAL-H、K-selectride、L-selectride或四氢铝锂，溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷或1，4-二氧六环，投料比为化合物5∶还原剂＝1.0∶0.5～6.0，反应温度为-78℃至溶剂回流温度；(c)化合物6经Leuckart反应甲基化，并重结晶得到溴代-α-那可丁(7)其中，所用的醛为甲醛或多聚甲醛，还原剂可为甲酸或其它还原剂，投料比为化合物6∶甲醛或多聚甲醛∶甲酸＝1.0∶1.0～25.0∶2.0～50.0，反应温度为室温至溶剂回流温度，重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或含有这些溶剂的混和溶剂；(d)溴代-α-那可丁(7)经脱卤得到α-那可丁(1)其中，催化氢化脱卤所用催化剂为兰尼镍、钯碳或钌碳，溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷或1，4-二氧六环，反应温度为室温至溶剂回流温度，氢气的压力为1.0～100.0atm.；7也可经活泼金属还原脱卤，活泼金属为镁、锌、铟或锡，溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇，或四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷；或者7经氢原子供体如三丁基锡烷或三苯基锡烷还原脱卤；(e)α-那可丁(1)经手性拆分得到(-)-α-那可丁[(-)-α-1]其中，拆分试剂为L-酒石酸、L-二苯甲酰酒石酸、N-乙酰L-苯丙氨酸、N-乙酰L-丙氨酸或L-乳酸等，投料比为α-那可丁∶拆分剂＝1.0∶0.5～2.0，溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、甲苯或这些溶剂的混和溶剂；(f)溴代-α-那可丁(7)经(e)法先拆分，再经(d)法脱去阻塞基团Br，最终获得光学纯的α-那可丁，投料比和溶剂及反应条件同(e)法和(d)法。