天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂及其用途

摘要

本发明提供式(I)化合物，其中R¹是R⁶C(O)-、HC(O)-、R⁶SO₂-、R⁶OC(O)-、(R⁶)₂NC(O)-、(R⁶)(H)NC(O)-、R⁶C(O)C(O)-、R⁶-、(R⁶)₂NC(O)C(O)-、R⁶(H)NC(O)C(O)-或R⁶OC(O)C(O)-；R²是氢、CF₃、-卤代基、-OR⁷、-NO₂、-OCF₃、-CN或R⁸；R³是氢或(C1-C4)-脂族基团-；R⁴是-COOH或-COOR⁸；R⁵是-CH₂F或-CH₂O-2，3，5，6-四氟苯基。本发明也提供药物组合物和使用这类组合物治疗天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-介导疾病的方法，和制备本发明化合物的方法。

主权项

1.式I化合物：其中：IR¹是R⁶C(O)-、HC(O)-、R⁶SO₂-、R⁶OC(O)-、(R⁶)₂NC(O)-、(R⁶)(H)NC(O)-、R⁶C(O)C(O)-、R⁶-、(R⁶)₂NC(O)C(O)-、R⁶(H)NC(O)C(O)-或R⁶OC(O)C(O)-；R²是氢、-CF₃、-卤代基、-OR⁷、-NO₂、-OCF₃、-CN或R⁸；R³是氢或(C1-C4)-脂族基团-；R⁴是-COOH或-COOR⁸；R⁵是-CH₂F或-CH₂O-2，3，5，6-四氟苯基；R⁶是(C1-C12)-脂族基团-(C3-C10)-环脂族基团-、(C6-C10)-芳基-、(C3-C10)-杂环基-、(C5-C10)-杂芳基-、(C3-C10)-环脂族基团-(C1-C12)-脂族基团-、(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基团-、(C3-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团-、(C5-C10)-杂芳基(C1-C12)-脂族基团-，或者与相同原子结合的两个R⁶基团与该原子一起构成3-至10-元芳族或非芳族环，其中任意的环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合，其中至多3个脂族碳原子可以被选自O、N、N(R)、S、SO和SO₂的基团代替，其中R⁶被至多6个独立选自R的取代基取代；R是卤素、-OR⁷、-OC(O)N(R⁷)₂、-NO₂、-CN、-CF₃、-OCF₃、-R⁷、氧代基、硫代基、＝NR⁷、＝N(OR⁷)、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、-N(R⁷)₂、-SR⁷、-SOR⁷、-SO₂R⁷、-SO₂N(R⁷)₂、-SO₃R⁷、-C(O)R⁷、-C(O)C(O)R⁷、-C(O)C(O)OR⁷、-C(O)C(O)N(R⁷)₂、-C(O)CH₂C(O)R⁷、-C(S)R⁷、-C(S)OR⁷、-C(O)OR⁷、-OC(O)R⁷、-C(O)N(R⁷)₂、-OC(O)N(R⁷)₂、-C(S)N(R⁷)₂、-(CH₂)_0-2NHC(O)R⁷、-N(R⁷)N(R⁷)COR⁷、-N(R⁷)N(R⁷)C(O)OR⁷、-N(R⁷)N(R⁷)CON(R⁷)₂、-N(R⁷)SO₂R⁷、-N(R⁷)SO₂N(R⁷)₂、-N(R⁷)C(O)OR⁷、-N(R⁷)C(O)R⁷、-N(R⁷)C(S)R⁷、-N(R⁷)C(O)N(R⁷)₂、-N(R⁷)C(S)N(R⁷)₂、-N(COR⁷)COR⁷、-N(OR⁷)R⁷、-C(＝NH)N(R⁷)₂、-C(O)N(OR⁷)R⁷、-C(＝NOR⁷)R⁷、-OP(O)(OR⁷)₂、-P(O)(R⁷)₂、-P(O)(OR⁷)₂或-P(O)(H)(OR⁷)；两个R⁷基团与它们所结合的原子一起构成3-至10-元芳族或非芳族环，具有至多3个独立选自N、N(R)、O、S、SO或SO₂的杂原子，其中该环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合，其中任意的环具有至多3个独立选自J₂的取代基；或者每个R⁷独立地选自：氢-，(C1-C12)-脂族基团-，(C3-C10)-环脂族基团-，(C3-C10)-环脂族基团-(C1-C12)-脂族基团-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团-，(C3-C10)-杂环基-，(C6-C10)-杂环基-(C1-C12)脂族基团-，(C5-C10)-杂芳基-，或者(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团-；其中R⁷具有至多3个独立选自J₂的取代基；J₂是卤素、-OR⁷、-OC(O)N(R⁷)₂、-NO₂、-CN、-CF₃、-OCF₃、-R⁷、氧代基、硫代基、＝NR⁷、＝N(OR⁷)、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、-N(R⁷)₂、-SR⁷、-SOR⁷、-SO₂R⁷、-SO₂N(R⁷)₂、-SO₃R⁷、-C(O)R⁷、-C(O)C(O)R⁷、-C(O)C(O)OR⁷、-C(O)C(O)N(R⁷)₂、-C(O)CH₂C(O)R⁷、-C(S)R⁷、-C(S)OR⁷、-C(O)OR⁷、-OC(O)R⁷、-C(O)N(R⁷)₂、-OC(O)N(R⁷)₂、-C(S)N(R⁷)₂、-(CH₂)_0-2NHC(O)R⁷、-N(R⁷)N(R⁷)COR⁷、-N(R⁷)N(R⁷)C(O)OR⁷、-N(R⁷)N(R⁷)CON(R⁷)₂、-N(R⁷)SO₂R⁷、-N(R⁷)SO₂N(R⁷)₂、-N(R⁷)C(O)OR⁷、-N(R⁷)C(O)R⁷、-N(R⁷)C(S)R⁷、-N(R⁷)C(O)N(R⁷)₂、-N(R⁷)C(S)N(R⁷)₂、-N(COR⁷)COR⁷、-N(OR⁷)R⁷、-CN  、-C(＝NH)N(R⁷)₂、-C(O)N(OR⁷)R⁷、-C(＝NOR⁷)R⁷、-OP(O)(OR⁷)₂、-P(O)(R⁷)₂、-P(O)(OR⁷)₂或-P(O)(H)(OR⁷)；R⁸是(C1-C12)-脂族基团-(C3-C10)-环脂族基团-、(C6-C10)-芳基-、(C3-C10)-杂环基-、(C5-C10)-杂芳基-、(C3-C10)-环脂族基团-(C1-C12)-脂族基团-、(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基团-、(C3-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团-或(C5-C10)-杂芳基(C1-C12)-脂族基团-，其中至多3个脂族碳原子可以被选自O、N、N(R)、S、SO和SO₂的基团代替；其中R⁸任选地被至多6个独立选自R的取代基取代。