COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE MEK

摘要

Estos compuestos pueden actuar como inhibidores potenciales de MEK en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, como cáncer e inflamacion. La presente también revela métodos de preparacion de los mismos. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula 1 y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: X representa alquileno C1-3, -N(R6)-, -O-, o -S(O)p-; R1 representa arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, en donde estos anillos están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos independientemente seleccionados a partir de la Lista 1; R2 representa H, ciano, o el grupo -Y-R7; R3 y R4 representan independientemente H, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, hidroxilo, alcoxilo C1-6, amino, alquilo C1-6-amino, di-alquilo C1-6-amino, o R3 adicionalmente representa cicloalquilo monocíclico o hetero-cicloalquilo monocíclico, en donde estos anillos están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos independientemente seleccionados a partir de la Lista 1; R5 representa H, halogeno, alquilo C1-3, o halo-alquilo C1-3; Y representa un grupo seleccionado a partir de -D-, -E-, -D-E-, o -E-D-; D representa un grupo seleccionado a partir de -N(R8)-, -CO-, -CO2-, SO-, -SO2-, CON(R9)O-, -CON(R10)-, -N(R11)SO2-, -N(R24)SO2NR25-, -SO2N(R12)-, -N(R13)CO-, -N(R14)CON(R15)-, -N(R16)CO-, o -C(=NH)N(R17)-; E representa un arileno monocíclico, heteroarileno, cicloalquileno o hetero-cicloalquileno, en donde estos anillos están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos independientemente seleccionados a partir de la Lista 1; R7 representa H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo, arilo, hetero-cicloalquilo, o heteroarilo, en donde R7 cuando no es H, está opcionalmente sustituido por uno a tres grupos independientemente seleccionados a partir de halogeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo C1-6, alqueniloxilo C2-6, alquiniloxilo C2-6, tioalquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, amino, alquilo C1-6-amino, di-alquilo C1-6-amino, acilo C1-6-amino, acilo C1-6-alquilo C1-6-amino, cicloalquilo monocíclico o hetero-cicloalquilo monocíclico, en donde estos anillos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o dos grupos independientemente seleccionados a partir de halogeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo C1-6, alqueniloxilo C2-6, alquiniloxilo C2-6, tioalquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, amino, alquilo C1-6-amino, di-alquilo C1-6-amino, acilo C1-6-amino y acilo C1-6-alquilo C1-6-amino; Z es O o N(R18); la Lista 1 se selecciona a partir de hidroxilo, ciano, nitro, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxilo C1-6, alqueniloxilo C2-6, alquiniloxilo C2-6, halogeno, alquilo C1-6-carbonilo, carboxilo, alcoxilo C1-6-carbonilo, amino, alquilo C1-6-amino, di-alquilo C1-6-amino, alquilo C1-6-amino-carbonilo, di-alquilo C1-6-amino-carbonilo, alquilo C1-6-carbonil-amino, di-alquilo C1-6-carbonil-alquilo C1-6-amino, alquilo C1-6-sulfonil-amino, alquilo C1-6-sulfonil-alquilo C1-6-amino, tioalquilo C1-6, alquilo C1-6-sulfinilo, alquilo C1-6-sulfanilo, alquilo C1-6-sulfonilo, aminosulfonilo, alquilo C1-6-amino-sulfonilo y dialquilo C1-6-amino-sulfonilo, en donde cada uno de los grupos hidrocarburo anteriormente mencionados pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más halogenos, hidroxilo, alcoxilo C1-6, amino, alquilo C1-6-amino, di-alquilo C1-6-amino o ciano; R26 representa H, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, hidroxilo, alcoxilo C1-6, amino, alquilo C1-6-amino, o di-alquilo C1-6-amino; R6, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R24, y R25 son independientemente H o alquilo C1-6; m y n son independientemente 0, 1, 2, o 3; y m + n = 2 o 3; p es 0, 1, o 2; y en donde: alquilo o alquileno significa un hidrocarburo de cadena recta, ramificada y/o cíclica C1-20. Las fracciones de alquilo que tienen de 1 a 5 átomos de carbono son referidas como ôalquilo inferiorö y los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo normal, terbutilo, e isobutilo, cicloalquilo o cicloalquileno representa un anillo carbocíclico monocíclico o bicíclico de 3 a 14 miembros, en donde el anillo monocíclico o uno de los anillos bicíclicos está saturado o parcialmente insaturado y puede comprender además opcionalmente un miembro del anillo de -C(O)-, y el otro anillo puede ser aromático, saturado o parcialmente insaturado, y puede incluir de uno a tres miembros del anillo seleccionados a partir de -C(=O), -N(R20)q-, -O- y S(O)r en donde R20 es H o alquilo C1-6, q es 0 o 1, y r es de 0 a 2; arilo o arileno representa un anillo carbocíclico monocíclico o bicíclico de 6 a 14 miembros, en donde el anillo monocíclico o uno de los anillos bicíclicos es aromático y el otro anillo puede ser aromático, saturado o parcialmente insaturado, y puede incluir de uno a tres miembros del anillo seleccionados a partir de -C(O), -N(R19)q-, -O- y S(O)r en donde R19 es H o alquilo C1-6, q es 0 o 1, y r es de 0 a 2; heteroarilo o heteroarileno representa un anillo monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros, en donde el anillo monocíclico o uno de los anillos bicíclicos es un grupo aromático, el cual comprende cualquiera de: (a) de 1 a 4 átomos de nitrogeno, (b) un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, o (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 o 2 átomos de nitrogeno, y el otro anillo puede ser aromático, saturado o parcialmente insaturado, y puede incluir de uno a tres miembros del anillo seleccionados a partir de -C(O), -N(R21)q-, -O- y S(O)r en donde R21 es H o alquilo C1-6, q es 0 o 1, y r es de 0 a 2; y hetero-cicloalquilo o hetero-cicloalquileno representa un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 14 miembros, en donde el anillo monocíclico o uno de los anillos bicíclicos es un grupo saturado o parcialmente insaturado que comprende uno o dos miembros del anillo seleccionados a partir de -N(R22)-, -O- y -S(O)r- y puede comprender además opcionalmente un miembro del anillo de -C(O)-, y el otro anillo puede ser aromático, saturado o parcialmente insaturado, y puede incluir de uno a tres miembros del anillo seleccionados a partir de -C(=O), -N(R23)q-, -O- y S(O)r en donde R22 o R23 es H o alquilo C1-6, q es 0 o 1, y r es de 0 a 2.