替米沙坦的制备方法

摘要

本发明公开了新的制备替米沙坦腈中间体(4′-[(2-n-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑]-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯基-2-腈)的方法，以及将其进一步转化成替米沙坦和/或其盐的方法。

主权项

1.制备式3”代表的替米沙坦衍生物的中间体的方法：其中R₁是C₁-C₆烷基，R₂是C₁-C₆烷基，R₃是C₁-C₆烷基，Z是能够转化成四唑基或羧基的基团，其可以选自CN和COR₆，其中R₆是N(R)₂或OR₁，其中R是H、C₁-C₆烷基或苄基，该方法选自以下方法A、B和C中的任何一种：方法A包括以下步骤：a)用式8”代表的化合物酰化烷基-未取代的二氨基苯以形成式7”的化合物，b)缩合以形成式6”的化合物，c)还原以形成式5”的化合物，d)烷基化式5”的化合物中的氨基以形成式4”的化合物，其中X是Br、Cl、I，以及e)缩合式4”的化合物以制备式3”的化合物，其中的取代基如前面定义；方法B包括以下步骤：a)酯化式12”的化合物以形成式11”的化合物，b)烷基化以形成式10”的化合物，c)水解以形成式9”的化合物，以及d)缩合以形成式3”的化合物其中在方法B的通式中：R₁是C₁-C₆烷基，R₂是C₁-C₆烷基，R₃是C₁-C₆烷基，R₄是CONR₅，其中R₅是H或C₁-C₃烷基，Z是能够转化成四唑基或羧基的基团，其可以选自CN和COR₆，其中R₆可以是N(R)₂或OR₁，其中R是H、C₁-C₆烷基或苄基，并且X是Cl、Br或I；方法C包括以下步骤：a)用式12”的化合物酰化o-硝基苯基-C_1-6-烷基胺以形成式15”的化合物，b)烷基化以形成式14”的化合物，c)还原以形成式13”的化合物，以及d)缩合以形成式3”的化合物，其中在方法C的通式中：R₁是C₁-C₆烷基，R₂是C₁-C₆烷基，R₃是C₁-C₆烷基，Z是能够转化成四唑基或羧基的基团，其可以选自CN和COR₆，其中R₆可以是N(R)₂或OR₁，其中R是H、C₁-C₆烷基或苄基，并且X是Cl、Br或I。