一种制备c-Met抑制剂PF22341066的新方法

摘要

本发明公开了一种制备c-Met抑制剂PF-2341066及其衍生物的新方法，特别是其关键中间体式(III)的制备方法。该方法首先采用手性有机小分子动力学拆分合成关键中间体(III)，再经过Mitsunobu反应、还原、溴代、Suzuki偶联等多步反应，以约20％的总收率合成目标化合物PF-2341066及其衍生物。本发明提供的制备c-Met抑制剂PF-2341066及其衍生物的方法所用原料来源广泛，价格低廉，总收率高，反应条件和反应过程简单，避免了以往文献中所使用收率低，反应周期长的生物酶催化法，为c-Met抑制剂PF-2341066及其衍生物的制备及生产提供了新的选择。该路线反应步骤如下所示。

主权项

1.一种制备c-Met抑制剂PF-2341066及其衍生物的新方法，其特征在于包括以下步骤：(1)取代苯乙酮(I)在溶剂中与还原剂A₁反应生成苯乙醇(II)。(2)消旋体苯乙醇(II)与拆分剂D-Cat.或L-Cat.，缩合剂A₂，催化剂C₁作用下在溶剂中反应生成酯(XI a或XI b)，柱层析分离得到手性的取代苯乙醇(III a或III b)。(3)(S)或(R)-取代苯乙醇(III)在A₃和A₄存在下与2-硝基-3-羟基吡啶反应得到化合物(IV)。(4)化合物(IV)在溶剂中与还原剂A₅反应生成化合物(V)。(5)化合物(V)在溶剂中与化合物A₆反应生成溴代物(VI)。(6)碘代物(IX)与N-Boc哌啶甲磺酸酯在碱A₇和催化剂C₃存在下，反应生成化合物(X)。(7)化合物(X)与二硼酸酯在溶剂中碱A₈，催化剂C₄存在下反应生成硼酸酯(VII)。(8)溴代物(VI)与硼酸酯(VII)在溶剂中碱A₉、催化剂C₅存在下反应生成化合物(VIII)。(9)N-Boc化合物(VIII)在溶剂中与酸A₁₀反应得到最终产物PF-2341066及其衍生物或其盐。