马来酸桂哌齐特的制备工艺

摘要

本发明涉及马来酸桂哌齐特制备的新工艺，包括氯乙酰基吡咯啶的制备；3，4，5一三甲氧基肉桂酰氯的制备；3，4，5-三甲氧基肉桂酸哌嗪的制备；1-[(1一吡咯烷羰基)甲基」-4一[3，4，5一三甲氧基肉桂酰基]哌嗪的制备；1-[(1一吡咯烷羰基)甲基」-4一[3，4，5一三甲氧基肉桂酰基]哌嗪顺丁烯二酸盐的制备；顺丁烯二酸桂哌齐特的纯化及稳定晶形的制备；其中马来酸桂哌齐特的制备步骤中先制备生成3，4，5-三甲氧基肉桂酸哌嗪；其再与氯乙酰基吡咯啶在醇类中反应得到桂哌齐特。所述马来酸桂哌齐特的制备方法制备的产品熔点为171-173℃。利用本发明所提供的马来酸桂哌齐特的制备方法制备的产品，熔点高，晶形稳定，收率显著提高，大大降低生产成本，适合工业化规模生产。

主权项

一种马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于包括如下步骤：步骤一：3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的制备步骤二：3，4.5-三甲氧基肉桂酸哌嗪的制备在反应溶剂中加入哌嗪和酸，反应溶剂∶哌嗪∶酸的摩尔比例为1～10∶1∶1～2，搅拌均匀得反应液，取3，4，5-三甲氧基肉桂酸酰氯溶于四氢呋喃中，冰浴下将此溶液滴加入前面哌嗪与酸的混合形成的反应液中，哌嗪与3，4，5-三甲氧基肉桂酸酰氯的摩尔比例2～20∶1，加毕，室温搅拌，加热回流，将反应完全的反应液放入冰浴冷却析出白色固体，抽滤除去不溶物质，将滤液蒸干；然后加入氢氧化钠水溶液碱化，过滤碱水中不溶物，将水蒸干，加入有机溶剂溶解，饱和食盐水洗涤有机层，将有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得产物；步骤三：氯乙酰基吡咯啶的制备步骤四：1-[(1一吡咯烷羰基)甲基」-4一[3，4，5一三甲氧基肉桂酰基]哌嗪，即桂哌齐特的制备将3，4，5-三甲氧基肉桂酸哌嗪和氯乙酰基吡咯啶按摩尔比例1∶1～3溶于醇类溶剂中，再加入碳酸钾，3，4，5-三甲氧基肉桂酸哌嗪∶与碳酸钾摩尔比例1∶1～2，用催化量的碘化钾加热回流，反应完毕，冷却至室温，搅拌下用酸调PH至1～2，有大量白色固体析出，过滤，滤饼用醇类溶剂洗，再将滤饼用水溶解，加氢氧化钠调PH至约9～11，用有机溶媒萃取，收集萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，减压拉干，得透明液体，室温固化，得产物；步骤五：马来酸桂哌齐特的制备将桂哌齐特加入酮类溶剂中，加热溶清，趁热加入马来酸，酮类溶剂∶桂哌齐特∶马来酸摩尔比例1～10∶1∶1～1.5，回流，冷却，静置过夜析晶，得白色晶体，即马来酸桂哌齐特；步骤六：对马来酸桂哌齐特进行纯化及稳定晶形，得成品。