放射性标记的喹啉和喹啉酮衍生物及其作为代谢性谷氨酸受体配体的制造用途

摘要

本发明涉及表现出代谢性谷氨酸受体拮抗活性，尤其是mG1u1受体活性的式(I-A)*或式(I-B)*放射性标记的喹啉和喹啉酮衍生物及其制备；进一步涉及了含有它们的组合物，以及它们在标记和识别代谢性谷氨酸受体位点和使器官显影中的用途。在一个优选的实施方案中，X代表0；R1代表C1-6烷基；C3-12环烷基或(C3-12环烷基)C1-6烷基，其中C1-6烷基部分或C3-12环烷基部分中的一个或多个氢原子可任意被C1-6烷氧基，芳基，卤素或噻吩基取代；R2代表氢；卤素；C1-6烷基或氨基；R3和R4分别独立代表氢或C1-6烷基；或R2和R3可一起连接形成-R2-R3，代表式-Z4-CH2-CH2-CH2-或-Z4-CH2-CH2-的二价基团，其中Z4是O或NR11，R11是C1-6烷基；其中每一个二价基团任意被C1-6烷基取代；或R3和R4可一起连接形成式-CH2-CH2-CH2-CH2-的二价基团；R5代表氢；Y代表O；芳基代表任意被卤素取代的苯基。更优选的是放射性标记的化合物，其中放谢性同位素选择3H，11C和18F。本发明也涉及它们在诊断方法中的使用，特别是在标记和识别生物物质中mG1uR1受体诊断方法中的用途，以及它们在使器官成像中的用途，特别是使用PET。

主权项

1.具有式(I-A)*或(I-B)*的放射性标记的化合物，其N氧化物形式、其药学上可接受的加成盐和其立体化学异构体，其特征在于该化合物包含至少一个放射性原子，其中X代表O；或R⁷是氨基或羟基的N-R⁷；R¹代表C_1-6烷基；苯基；噻吩基；喹啉基；C_3-12环烷基；(C_3-12环烷基)C_1-6烷基；-其中C_3-12环烷基部分可任意包含双键，和C_3-12环烷基部分中的一个碳原子可被氧原子或NR⁸-部分替代，R⁸是苯甲基或C_1-6烷氧羰基；-其中C_1-6烷基部分或C_3-12环烷基部分中的一个或多个氢原子可任意被C_1-6烷基，卤代C_1-6烷基，羟基，C_1-6烷氧基，芳基C_1-6烷氧基，卤素，芳基，单或二(C_1-6烷基)氨基，卤素，哌嗪基，吡啶基，吗啉基，噻吩基或式-O-或-O-CH₂-CH₂-O-的二价基团取代；或式(a-1)的基团其中Z₁是单共价键，-O-或-CH₂-；Z₂是单共价键，-O-或-CH₂-；n是整数0，1，2或3；和其中苯环中的每一个氢原子可独立地任意地被卤素、羟基或C_1-6烷氧基取代；或X和R¹可与X和R¹所连接的碳原子一起形成式(b-1)，(b-2)或(b-3)的基团；部分-C(＝X)R¹连接到6-或7-位；R²代表氢；卤素；氰基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；C_1-6烷硫基；C_1-6烷基羰基；C_1-6烷氧基羰基；C_1-6烷基羰基氧C_1-6烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；羟基C_2-6炔基；三(C_1-6烷基)硅烷C_2-6炔基；氨基；单或二(C_1-6烷基)氨基；单或二(C_1-6烷氧基C_1-6烷基)氨基；单或二(C_1-6烷硫基C_1-6烷基)氨基；芳基；芳基C_1-6烷基；芳基C_2-6炔基；C_1-6烷氧基C_1-6烷基氨基C_1-6烷基；任意被C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基C_1-6烷基或吡啶基C_1-6烷基取代的氨基羰基；杂环，其选自噻吩基，呋喃基，噻唑基和哌啶基；基团-NH-C(＝O)R⁹，其中R⁹代表：任意被C_3-12环烷基，C_1-6烷氧基，芳基，芳基氧基，噻吩基，吡啶基，单或二(C_1-6烷基)氨基，C_1-6烷硫基，苯甲硫基，吡啶硫基或嘧啶硫基取代的C_1-6烷基；C_3-12环烷基；环己烯基；氨基；芳基C_3-12环烷基氨基；单或二(C_1-6烷基)氨基；单或二(C_1-6烷氧基羰基C_1-6烷基)氨基；单或二(C_1-6烷氧基羰基)氨基；单或二(C_2-6烯基)氨基；单或二(芳基C_1-6烷基)氨基；单或二芳基氨基；芳基C_2-6烯基；呋喃基C_2-6烯基；哌啶基；吲哚基；呋喃基；苯并呋喃基；四氢呋喃基；茚基；金刚烷基；吡啶基；吡嗪基；芳基；磺胺类-NH-SO₂-R¹⁰，其中R¹⁰代表C_1-6烷基，单或多卤素C_1-6烷基，芳基C_1-6烷基，芳基或异噁唑基；R³和R⁴分别独立代表氢；C_1-6烷基；C_1-6烷氧基C_1-6烷基；C_1-6烷氧基羰基；吗啉基C_1-6烷基或哌啶基C_1-6烷基；或R²和R³可连接在一起形成-R²-R³，代表-(CH₂)₃-，-(CH₂)₄-，-(CH₂)₅-，-CH＝CH-Z₄-，-CH₂-Z₄-CH₂-CH₂-，-CH₂-CH₂-CH₂-Z₄-或-CH₂-CH₂-Z₄-的二价基团，其中Z₄是O，S或NR¹¹，R¹¹是C_1-6烷基或苯甲基；其中每一个二价基团任意被C_1-6烷基取代；或R³和R⁴可一起连接形成-CH＝CH-CH＝CH-或-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-的二价基团；R⁵代表氢；芳基C_1-6烷基；C_1-6烷氧基羰基C_1-6烷基或C_1-6烷基，任选的用C(＝O)NR_xR_y基团取代，其中R_x和R_y各自独立地是氢，C_3-12环烷基，C_2-6炔基或C_1-6烷基，任选地用C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧基羰基，吡咯烷基，苯甲硫基，吡啶基，或吡咯基取代；Y代表O或S；或Y和R⁵可一起连接形成＝Y-R⁵-，＝Y-R⁵-代表-CH＝N-N＝(c-1)；-N＝N-N＝(c-2)；或-N-CH＝CH-(c-3)的基团；当R¹-C(＝X)部分与6位连接时，则7位和8位可以用R¹⁵和R¹⁶取代，其中R¹⁵和R¹⁶分别或都为C_1-6烷基，或R¹⁵和R¹⁶连接在一起形成-CH＝CH-CH＝CH-的二价基团；并且芳基代表任意用一种或多种取代基取代的苯基或萘基，取代基选自卤素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，苯氧基，C_1-6烷硫基，多卤代C_1-6烷基，单或二(C_1-6烷基)氨基，氰基，-CO-R¹²，和-CO-OR¹³，其中R¹²和R¹³独立地代表C_1-6烷基。